Синтез термочувствительных сополимеров N-изопропилакриламида с гидрохлоридом 2-аминоэтилметакрилата

Цели. В связи с увеличением числа онкологических заболеваний ведутся активные поиски в разработке новых радиофармацевтических препаратов. В этом аспекте значительный интерес представляют термочувствительные сополимеры, обладающие комплексом ценных физико-химических свойств. Данная работа посвящена разработке метода получения термочувствительных сополимеров, которые могут быть использованы в качестве носителя радионуклидов для создания терапевтического радиофармпрепарата для лечения солидных опухолей.

Методы. Методом радикальной сополимеризации в полярных растворителях синтезированы водорастворимые сополимеры на основе N-изопропилакриламида и гидрохлорида 2-аминоэтилметакрилата. Полученные сополимеры были охарактеризованы по составу молекулярным и гидродинамическим характеристикам с использованием гель-проникающей хроматографии, ИК-спектроскопии, потенциометрии и вискозиметрии. Температуру фазового перехода водных растворов сополимеров определяли по изменению оптической плотности от температуры.

Результаты. Был разработан метод получения сополимеров N-изопропилакриламида с 2-аминоэтилметакрилатом радикальной сополимеризацией в воде и 2-пропаноле с содержанием гидрохлорида 2-аминоэтилметакрилата в сополимере до 23 моль-звено %. Изучено влияние второго сомономера на температуру фазового перехода водных растворов сополимеров. Увеличение содержания 2-аминоэтилметакрилата в сополимере приводит к смещению температуры фазового перехода, повышая ее. Установлено, что изменение температуры фазового перехода в зависимости от содержания звеньев 2-аминоэтилметакрилата в сополимере имеет прямолинейную зависимость при его содержании до 17 моль-звено %. Использование в качестве растворителя физиологического раствора хлорида натрия приводит к снижению температуры фазового перехода на два градуса.

Выводы. Метод получения термочувствительных сополимеров радикальной сополимеризацией при использовании в качестве растворителя 2-пропанола не позволяет создать носитель радионуклида. Растворы полученных низкомолекулярных олигомеров образуют коацерватные растворы, что неизбежно приведет к распространению радионуклида по организму. Сополимеры, полученные методом радикальной сополимеризацией в воде с содержанием второго сомономера 2-аминоэтилметакрилат от 10 до 17 моль-звено %, могут быть использованы в качестве носителя радионуклидов только при условии, что в качестве растворителя используются физиологический раствор хлорида натрия. 

1. Каприн А.Д., Бирюков В.А., Черниченко А.В., Корякин А.В., Поляков В.А., Карякин О.Б., Галкин В.Н., Аполихин О.И., Иванов С.А., Сивков А.В., Ощепков В.Н., Алексеев Б.Я., Обухов А.А., Лепилина О.Г. Внутритканевая лучевая терапия (брахитерапия) рака предстательной железы. Собственный опыт работы национального медицинского исследовательского радиологического центра Минздрава России. Рус. мед. журн. 2017;25(27):2011–2014.

2. Галаев И.Ю. Умные полимеры в биотехнологии и медицине. Успехи химии. 1995;64(5):505–524. https://doi.org/10.1070/RC1995v064n05ABEH000161

3. Weller R.E., Lind M.E., Fisher D.R., et al. Stimulus sensitive gel with radioisotope and methods of making: US Patent US6296831B1, 2001. Oct. 2.

4. Weller R.E., Lind M.E., Fisher D.R., Gutovska A., Campbell A.A. Stimulus Sensitive Gel with Radioisotope and Methods of Making. US Patent US6869588B2, 2005. Mar. 22.

5. Cao Z., Jin Y., Zhang В., Miao Q., Ma С. A novel temperature- and pH-responsive polymer-biomolecule conjugate composed of casein and poly(N-isopropylacrylamide). Iran. Polym. J. 2010;19(9):689–698.

6. Больбит Н.М., Дуфлот В.Р., Дубова Е.А., Гайворонский А.В., Лобанова Е.И., Алтынникова Т.В. Синтез и свойства термочувствительных полимер белковых коньюгатов, меченых изотопами радиоактивного йода. Актуал. Пробл. Гуманит. и Естеств. Наук. 2013;6(53):30–39.

7. Больбит Н.М., Дубова Е.А., Дуфлот В.Р., Гайворонский А.В. Термочувствительный полимер-протеиновый йодсодержащий радиофармпрепарат: Пат. 2554472 РФ. Заявка № 2013127985/15; заявл. 20.06.2013; опубл. 10.01.2015. Бюл. № 1.

8. Больбит Н.М., Дуфлот В.Р., Дубова Е.А., Алтынникова Т.В. Термочувствительный радиофармпрепарат для локальной радиотерапии на основе меченого изотопом 131I полимер-белкового коньюгата. В мире научных открытий. 2013;7–3(43):30–48.

9. Петриев В.М., Тищенко В.К., Сморызанова О.А., Михайловская А.А., Больбит Н.М., Дуфлот В.Р., Гайворонский А.В., Морозова Н.Б., Якубовская Р.И. Новый радиофармпрепарат на основе термочувствительного полимера и 153Sm для локальной радионуклидной терапии солидных опухолей. Радиация и риск. 2018;27(1):66–76. https://doi.org/10.21870/0131-3878-2018-27-1-66-76

10. Больбит Н.М., Дубова Е.А., Дуфлот В.Р., Замарева Т.В., Лобанова Е.И., Рыбкин Н.И. Способ получения термочувствительного радиофармпрепарата: Пат. 2665140 РФ. Заявл. 31.05.2016; опубл. 28.08.2018. Бюл. № 20.

11. Гитис С.С., Глаз А.И., Иванов А.В. Практикум по органической химии: Органический синтез. М.: Высшая школа; 1991. 303 с.

12. Коршунов М.А., Михлин В.С., Бондаренко Ф.Н. Взаимодействие амин-алкиламиноалканолов с эфирами и хлорангидридами акриловой и метакриловой кислот. Журн. орган. химии. 1969;5(2):254–263.

13. Государственная Фармакопея Российской Федерации XIV. М.: Гос. мед. изд-во; 2018. Т. 1. 1470 с.

14. Pavia D.L., Lampman G.M., Kriz G.S., Vyvyan J.A. Introduction to Spectroscopy: 5th ed. Cengage Learning; 2009. 752 p. ISBN 978-1-285-46012-3

15. Bocias G., Houdret D., Hiopolos J. Positively charged аmphiphilic polymers based on poly(N-isopropylacrylamide): phase behavior and shear-induced thickening in aqueous solutions. Macromolecules. 2000;33(8):2929–2935. https://doi.org/10.1021/ma991409f

16. Bertrand N., Fleischer J.G., Wasan K.M., Leroux J.-C. Pharmacokinetics and biodistribution of N-isopropylacrylamide copolymers for the design of pH-sensitive liposomes. Biomaterials. 2009;30(13):2598–2605. http://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2008.12.082

17. Логинова Н.Н., Гавурина Р.К., Александрова М.Л. Полимеризация гидрохлорида N,N-диэтиламиноэтилметакрилата в водных растворах. Высокомолекул. Соед. 1969;11(9):643–645.

18. Sund-Levander M., Forsberg C., Wahren L.K. Normal oral, rectal, tympanic and axillary body temperature in adult men and women: a systematic literature review. Scand. J. Caring. Sci. 2002;16(2):122–128. http://doi.org/10.1046/j.1471-6712.2002.00069.x