Синтез простых эфиров, содержащих 1,3-диоксолановый и гем-дихлорциклопропановый фрагменты

Цели. Получить простые эфиры, содержащие гем-дихлорциклопропановый и 1,3-диоксолановый фрагменты и оценить их цитотоксические свойства в отношении клеточных линий HEK293, SH-SY5Y, MCF-7 и A549.

Методы. Для определения качественного и количественного состава реакционных масс были использованы следующие методы анализа: газожидкостная хроматография (на аппаратно-программном комплексе «Кристалл 2000»), масс-спектрометрия (на приборе «Хроматэк-Кристалл 5000М» с базой NIST 2012), и спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР-спектроскопия) (на приборе «Bruker AM-500» с рабочими частотами 500 и 125 МГц).

Результаты. Синтезированы простые эфиры, содержащие гем-дихлорциклопропановый и 1,3-диоксолановый фрагменты в присутствии катализатора катамина АВ. Строение полученных веществ было подтверждено с помощью газожидкостной хроматографии, масс-спектрометрии и ЯМР-спектроскопии. Для эфиров изучена цитотоксическая активность в отношении клеточных линий HEK293, SH-SY5Y, MCF-7 и A549.

Выводы. С количественными выходами получены простые эфиры, содержащие гем-дихлорциклопропановый и 1,3-диоксолановый фрагменты. Установлено, что цитотоксическую активность в отношении клеточных линий HEK293, SH-SY5Y, MCF-7 и A549 среди ряда полученных соединений проявляет только 4-{[(2,2-дихлоро-3-{[(2,2-дихлорциклопропил)метокси]метил}циклопропил)метокси]метил}-2,2-диметил-1,3-диоксолан. 

1. Яковенко Е.А., Раскильдина Г.З., Мрясова Л.М., Злотский С.С. Получение и гербицидная активность некоторых сложных эфиров и амидов, включающих насыщенные кислородсодержащие гетероциклы. Химия и технология органических веществ. 2019;3(11):4–13.

2. Stanislawski P.C., Willis A.C., Banwell M.G. gemDihalocyclopropanes as building blocks in natural-product synthesis: enantioselective total syntheses of ent-erythramine and 3-epi-erythramine. Chem. Asian J. 2007;2(9):1127–1136. https://doi.org/10.1002/asia.200700155

3. Сахабутдинова Г.Н., Раскильдина Г.З., Мещерякова С.А., Шумадалова А.В., Борцова Ю.Л., Кузьмина У.Ш., Злотский С.С., Султанова Р.М. Антиоксидантная и цитотоксическая активность ряда O- и S-содержащих макроциклов. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2020;63(3):82– 88. https://doi.org/10.6060/ivkkt.20206303.6118

4. Варфоломеев С.Д., Никифоров Г.А., Вольева В.Б. и др. Октаноповышающая добавка к бензину: пат. 2365617 РФ. Заявка 2008121078/04; заявл. 28.05.2008; опубл. 27.08.2009. Бюл. № 24.

5. Küçük H.B., Yusufoğlu A.S., Mataracı E., Döşler S. Synthesis and biological activity of new 1,3-dioxolanes as potential antibacterial and antifungal compounds. Molecules. 2011;16(8):6806–6815. https://doi.org/10.3390/molecules16086806

6. Genta M.T., Villa C., Mariani E., Loupy A., Petit A., Rizzetto R., Mascarotti A., Morini, F., Ferro M. Microwaveassisted preparation of cyclic ketals from a cineole ketone as potential cosmetic ingredients: solvent-free synthesis, odour evaluation, in vitro cytotoxicity and antimicrobial assays. Int. J. Pharm. 2002;231(1):11–20. https://doi.org/10.1016/S0378-5173(01)00821-3

7. Раскильдина Г.З., Сахабутдинова Г.Н., Пурыгин П.П., Бондарева Н.А., Борисова Ю.Г., Злотский С.С. Антикоагуляционная и антиагрегационная активности ряда замещенных 1,3-диоксациклоалканов и O-, S-содержащих макроциклов. Бутлеровские сообщения. 2021;65(1):53–58. URL: https://butlerov.com/files/reports/2021/vol65/1/53/21-65-1-53-.pdf

8. Ovsyannikova M.N., Vol’eva V.B., Belostotskaya I.S., et al. Antibacterial activity of substituted 1,3-dioxolanes. Pharm. Chem. J. 2013;47(3):142–145. https://doi.org/10.1007/s11094-013-0913-6

9. Kailania M.H., Al-Bakrib A.G., Saadeha H., AlHiari Y.M. Preparation and Antimicrobial Screening of Novel 2,2-dichloro-cyclopropane–cis-dicarbamates and Comparison to their Alkane and cis-Alkene Analogs. Jordan J. Chem. 2012;7(3):239–252

10. Солдатенков А.Т., Ань Л.Т., Хиеу Ч.Х., Никитина Е.В., Аларкон Х.Р. Природные биологически активные вещества. Ханой: Знания; 2016. 376 с.

11. Ozkanli F, Güney A, Caliş U, Uzbay T. Synthesis and anticonvulsant activity of some new dioxolane derivatives. Arzneimittel-Forschung. 2003;53(11):758–762. https://doi.org/10.1002/chin.200409098

12. Schmidt M., Ungvári J., Glöde J., Dobner B., Langner A. New 1,3-dioxolane and 1,3-dioxane derivatives as effective modulators to overcome multidrug resistance. Bioorg. Med. Chem. 2007;15(6):2283-2297. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2007.01.024

13. Nguyen-Ba N., Lee N., Chan L., Zacharie B. Synthesis and antiviral activities of N-9-oxypurine 1,3-Dioxolane and 1,3-oxathiolane nucleosides. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000;10(19):2223–2226. https://doi.org/10.1016/S0960-894X(00)00452-2

14. Bera S., Malik L., Bhat B., Carrol S.S., MacCoss M., Olsen D.B., Tomassini J.E., Eldrup A.B. Synthesis and evaluation of optically pure dioxolanes as inhibitors of hepatitis C virus RNA replication. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003;13(24):4455–4458. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2003.09.008

15. Zapata-Sudo G., Pontes L.B., Gabriel D., Mendes T.C.F., Ribeiro N.M., Pinto A.C., Trachez M.M., Sudo R.T. Sedative–hypnotic profile of novel isatin ketals. Pharmacol. Biochem. Behav. 2007;86(4):678–685. https://doi.org/10.1016/j.pbb.2007.02.013

16. Ramazanov D.N., Dzhumbe A., Nekhaev A.I., Samoilov V.O., Maximov A.L., Egorova E.V. Reaction between glycerol and acetone in the presence of ethylene glycol. Pet. Chem. 2015;55(2):140–145. https://doi.org/10.1134/S0965544115020152

17. Barbosa S.L., Lima P.C. Oxygenated biofuels: Synthesis of fatty acid solketal esters with a mixture of sulfonated silica and (Bu4 N)(BF4 ) catalyst. Catal. Commun. 2019;120:76–79. https://doi.org/10.1016/j.catcom.2018.12.005

18. Sulistyo H., Huda E.N., Utami T.S., et al. Solketal Production by Glycerol Acetalization Using Amberlyst-15 Catalyst. ASEAN J. Chem. Eng. 2020;20(1):67–76. https://doi.org/10.22146/ajche.52455

19. Fatimah I., Sahroni I., Fadillah G., et al. Glycerol to Solketal for Fuel Additive: Recent Progress in Heterogeneous Catalysts. Energies. 2019;12(15):2872. https://doi.org/10.3390/en12152872

20. Ilgen O., Yerlikaya S., Akyurek F.O. Synthesis of Solketal from Glycerol and Acetone over Amberlyst-46 to Produce an Oxygenated Fuel Additive. Period. Polytech. Chem. Eng. 2017;61(2):144–148. https://doi.org/10.3311/PPch.8895

21. Dmitriev G.S., Zanaveskin L.N., Terekhov A.V., et al. Technologies for processing of crude glycerol from biodiesel production: synthesis of solketal and its hydrolysis to obtain pure glycerol. Russ. J. Appl. Chem. 2018;91:1478–1485. https://doi.org/10.1134/S1070427218090100

22. Behr A., Eilting J., Irawadi K., Leschinski J., Lindner F., et al. Improved utilisation of renewable resources: New important derivatives of glycerol. Green Chem. 2008;10(1):13–30. https://doi.org/10.1039/B710561D

23. Raskil’dina G.Z., Valiev V.F., Sultanova R.M., Zlotskii S.S. Selective functionalization of the primary hydroxy group in triols. Russ. J. Appl. Chem. 2015;88(10):1599–1604. https://doi.org/10.1134/S1070427215100079

24. Валиев В.Ф., Раскильдина Г.З., Мудрик Т.П., Богомазова А.А., Злотский С.С. Синтез полифункциональных вицинальных гликолей. Баш. хим. журн. 2014;21(3):25–27. http://bcj.rusoil.net/files/slider/BCJ_3_2014.pdf

25. Thankachan A.P., Sindhu K.S., Krishnan K.K., Anilkumar G. Recent advances in the syntheses, transformations and applications of 1,1-dihalocyclopropanes. Org. Biom. Chem. 2015;13(33):8780–8802. https://doi.org/10.1039/C5OB01088H

26. Fedoryński M. Syntheses of gemDihalocyclopropanes and Their Use in Organic Synthesis. Chem. Rev. 2003;103(4):1099–1132. https://doi.org/10.1021/cr0100087

27. Østby R.B., Didriksen T., Antonsen S.G., Nicolaisen S.S., Stenstrøm Y. Two-phase dibromocyclopropanation of unsaturated alcohols using flow chemistry. Molecules. 2020;25(10):2364–2376. https://doi.org/10.3390/molecules25102364

28. Раскильдина Г.З., Кузьмина У.Ш., Джумаев Ш.Ш., Борисова Ю.Г., Вахитова Ю.В., Злотский С.С. Синтез и цитотоксические свойства некоторых циклических ацеталей диолов и их дихлорциклопропановых производных. Изв. АН. Сер. хим. 2021;70(3):475–478.