Новый высокоэффективный ИК-фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии рака

Осуществлен синтез и изучены физико-химические и биологические свойства производного бактерио-хлорофилла а - метилового эфира О-пропилоксима N-пропоксибактериопурпуринимида, использован-ного в качестве фотосенсибилизатора в виде наноструктурированной водной дисперсии. В работе реализован метод фотодинамической терапии рака, который включает системное введение данного фотосенсибилизатора в дозах от 1.0 до 10.0 мг/кг и облучение патологического участка оптическим излучением через 0.25-8 ч после введения препарата в спектральном диапазоне 789-831 нм при плотности энергии от 45 до 360 Дж/см². Показано, что фотодинамическая терапия с использованием данного препарата обеспечивает высокую фотоиндуцированную противоопухолевую активность в системе in vitro и in vivo, 100%-ное торможение роста опухоли и 90%-ную излеченность животных за счет селективного накопления в опухоли и быстрого выведения из организма.

бактериохлорофилл а, бактериопурпурин, бактериопурпуринимиды, фото- сенсибилизатор, фотодинамическая терапия, злокачественные новообразования.

1. Dougherty T.J., Gomer C., Henderson B.W., Jori G., Kessel D., Korbelik M., Moan J., Peng Q. Photodynamic therapy // J. Natl. Cancer I. 1998. V. 90. № 12. P. 889-905.

2. Gross S., Gilead A., Scherz A., Neeman M., Salomon Y. Monitoring photodynamic therapy of solid tumors online by BOLD-contrast MR // Nature Medicine. 2003. V. 9. P. 1327-1331.

3. Oseroff A., Shieh S., Frawley N., Blumenson L., Parsons J.,Potter E., Graham A., Henderson B.W., Dougherty T.J. PDT for skin cancer: What do we know about how to go // Abstracts of 29th Annu, Meeting Am. Soc. Photobiol. USA, California, San Francisco, 2001. P. 146.

4. Keefe K.A., Tadir Y., Tromberg B., Berns M., Osann K., Hashad R., Monk B.J. Photodynamic therapy of high-grade cervical intraepithelial neoplasia with 5-aminolevulinic acid // Lasers Surg. Med. 2002. V. 31. P. 289-293.

5. Henderson B.W., Dougherty T.J. How does photodynamic therapy work? // Photochem. Photobiol. 1992. V. 55. P. 145-157.

6. Kessel D. Delivery of photosensitizing agents // Adv. Drug Deliv. Rev. 2004. V. 56. P. 7-8.

7. Oleinick N.L., Morris R.L., Belichenko T. The role of apoptosis in response to photodynamic therapy: What, where, why and how? // Photochem. Photobiol. Sci. 2002. V. 1. P. 1-21.

8. Dolmans D., Fukumura D., Jain R.K. Photodynamic therapy for cancer // Natl. Cancer Rev. 2003. V. 3. P. 380-387.

9. Sternberg E.D., Dolphin D., Brückner C. Porphyrin-based photosensitizers for use in photodynamic therapy // Tetrahedron. 1998. V. 54 (17). P. 4151-4202.

10. Pandey R.K., Smith K.M., Dougherty T.J. Porphyrin dimers as photosensitizers in photodynamic therapy // J. Med. Chem. 1990. V. 33. P. 2032-2038.

11. MacDonald I., Dougherty T.J. Basic principles of photodynamic therapy // J. Porphyrins Phthalocyanines. 2001. V. 5. P. 105-129.

12. Henderson B.W., Gollnick S.O. Mechanistic principles of photodynamic therapy // In: Biomedical Photonics Handbook / Ed. T. Vo-Dinh. Boca Raton: CRC Press, 2002.

13. Pandey R.K., Zheng G. Porphyrins as Photosensitizers in Photodynamic Therapy // In: The Porphyrin Handbook / Ed. by K.M. Kadish, K.M. Smith, R. Guilard. Academic Press, 2000. P. 157-230.

14. Grin M.A., Mironov A.F., Shtil A.A. Bacteriochlorophyll a and its derivatives: Сhemistry and perspectives for cancer therapy // Anti-Cancer Agents in Med. Chem. 2008. V. 8. № 6. P. 683-697.

15. Mironov A.F., Lebedeva V.S. Cyclic N-hydroxyimides in a series of chlorins and porphyrins // Tetrahedron Lett. 1998. V. 39. P. 905-908.

16. Миронов А.Ф. Разработка сенсибилизаторов второго поколения на основе природных хлорофиллов // Рос. хим. журнал. 1998. Т. 1, № 4, C. 23-26.

17. Mironov A.F., Grin M.A., Tsiprovskiy A.G. Synthesis of the first N-hydroxycycloimide in bacterio-chlorophyll a series // J. Porphyrins Phthalocyanines. 2002. V. 6. № 5. P. 358-361.

18. Feofanov A., Sharonov G., Grichine A., Karmakova T., Pljutinskaya A., Lebedeva V., Ruziyev R., Yakubovskaya R., Mironov A., Refregier M., Maurizot J.-C., Vigny P. Comparative study of photodynamic properties of 13,15-N-cycloimide derivatives of chlorin p6 // Photochem. Photobiol. 2004. V. 79. P. 172-188.

19. Karmakova T., Feofanov A., Pankratov A., Kazachkina N., Nazarova A., Yakubovskaya R., Lebedeva V., Ruziyev R., Mironov A., Maurizot J.-C., Vigny P. Tissue distribution and in vivo photo-sensitizing activity of 13,15-N-(3-hydroxypropyl)cycloimide chlorin p6 and 13,15-N-methoxycycloimide chlorin p6 methyl ester // Photochem. Photobiol. B: Biology. 2006. V. 82. P. 28-36.

20. Brandis A., Mazor O., Neumark E., Rozenbach-Belkin V., Salomon Y., Scherz A. Novel water-soluble bacteriochlorophyll derivatives for vascular-targeted photodynamic therapy: Synthesis, solubility, phototoxicity and the effect of serum proteins // Photochem. Photobiol. 2005. V. 81. P. 983-992.

21. Pandey R.K., Sumlin A.B., Constantine S., Aoudia M., Potter W.R., Bellnier D.A., Henderson B.W., Rodgers M.A., Smith K.M., Dougherty T.J. Synthesis, photophysical properties and photodynamic efficacy // Photochem. Photobiol. 1996. V. 64 (1). P. 194-204.

22. Boyle R., Dolphin D. Structure and biodistribution relationship of phothodynamic sensitizer // Photochem. Photobiol. 1996. V. 64. P. 469-485.

23. Миронов А.Ф., Ципровский А.Г., Грин М.А., Меерович И.Г., Меерович Г.А., Оборотова Н.А., Лощенов В.Б., Барышников А.Ю. Фотодинамически активная субстанция на основе производных бактериохлорина р, способ ее получения, фотосенсибилизатор на ее основе и способ фотодинамической терапии с его использованием : пат. 2411943 Рос. Федерация. № 2009113808/15; заявл. 14.04.2009; опубл. 20.02.2011, Бюл. № 5, 13 с.

24. Чиссов В.И., Якубовская Р.И., Миронов А.Ф., Грин М.А., Плотникова Е.А., Морозова Н.Б., Цыганков А.А. Препарат для фотодинамической терапии и способ фотодинамической терапии рака с его использованием : заявка № 2012153433/15 (085004), 2012 г. Положительное решение о выдаче патента на изобретение от 25.03.2014.

25. Sharonov G.V., Karmakova T.A., Kassies R., Pljutinskaya A.D., Refregiers M., Yakubovskaya R.I., Mironov A.F., Grin M.A., Maurizot J-C., Vigny P., Otto C., Feofanov A.V. Cycloimide bacteriochlorin p derivatives: Photodynamic properties, cellular- and tissue distribution // Free Radicals Biol. Med. 2006. V. 40. P. 407-419.

26. Mironov A.F., Kozyrev A.N., Brandis A.S. Sensitizers of second generation for photodynamic therapy of cancer based on chlorophyll and bacteriochlorophyll derivatives // Proc. SPIE. 1992. V. 1922. P. 204-208.

27. Carmichael J., DeGraff W.G., Gazdar A.F., Minna J.D., Mitchell J.B. Evaluation of a tetrazolium-based semiautomated colorimetric assay: Assessment of chemosensitivity testing // Canser Res. 1987. V. 47. P. 936-942.

28. Zharkova N.N., Kozlov D.N., Polivanov Yu.N. [et al.] Laser-excited fluorescence spectro-photometric system for tissue diagnostics // SPIE. 1994. V. 2328. P. 196-201.