chemicallytechFine Chemical TechnologiesТонкие химические технологии2410-65932686-7575MIREA – Russian Technological University (RTU MIREA).chemicallytech-461Research ArticleCHEMISTRY AND TECHNOLOGY OF MEDICINAL COMPOUNDS AND BIOLOGICALLY ACTIVE SUBSTANCESХИМИЯ И ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ И БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙThe novel highly effective ir-photosensitizer for photodynamic therapy of cancerНовый высокоэффективный ИК-фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии ракаПантюшенкоИ. В.PantyushenkoI. V.

кафедра Химии и технологии биологически активных соединений им. Н.А. Преображенского, аспирант

noemail@neicon.ruГринМ. А.GrinM. A.

кафедра Химии и технологии биологически активных соединений им. Н.А. Преображенского. профессор

michael_grin@mail.ruЯкубовскаяР. И.YakubovskayaR. I.

профессор

noemail@neicon.ruПлотниковаЕ. А.PlotnikovaE. A.

младший научный сотрудник

noemail@neicon.ruМорозоваН. Б.MorozovaN. B.

научный сотрудник

noemail@neicon.ruЦыганковА. А.TsygankovA. A.

заведующий лабораторией

noemail@neicon.ruМироновА. Ф.MironovA. F.

кафедра Химии и технологии биологически активных соединений им. Н.А. Преображенского, заведующий кафедрой

noemail@neicon.ruМИТХТ им. М.В. Ломоносова, 119571, Москва, пр-т Вернадского, д. 86РоссияM.V. Lomonosov Moscow State University of Fine Chemical Technologies, 86, Vernadskogo pr., Moscow 119571Russian FederationМосковский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Минздрава РФ, Москва, 125284РоссияP.A. Hertzen Moscow Institute of Oncology, Moscow, 125284Russian FederationИнститут фундаментальных проблем биологии РАН, г. Пущино, 142290РоссияInstitute of Basic Biological Problems RAS, Pushchino, Moscow Region, 142290Russian Federation20142806201493310Copyright © Pantyushenko I.V., Grin M.A., Yakubovskaya R.I., Plotnikova E.A., Morozova N.B., Tsygankov A.A., Mironov A.F., 20142014Пантюшенко И.В., Грин М.А., Якубовская Р.И., Плотникова Е.А., Морозова Н.Б., Цыганков А.А., Миронов А.Ф.Pantyushenko I.V., Grin M.A., Yakubovskaya R.I., Plotnikova E.A., Morozova N.B., Tsygankov A.A., Mironov A.F.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.finechem-mirea.ru/jour/article/view/461

The present article is devoted to the synthesis and investigation of biological and physico-chemical properties of the bacteriopurpurinimide derivative that was used as a photosensitizer. These substances have an ability to accumulate selectively in the malignant tumours. Also this class of photosensitizers is of particular interest because of their strong light absorbtion spectrum in red and NIR-region in the “window of tissue transparency”. This property affords to treat deep-seated tumours at the depth of 2 cm. In this study it was implemented the method of photodynamic therapy of cancer. The photosensitizer for this study was prepared as the nanostructured water-soluble micellar dispersion of O-propyloxime-N-propoxybacteriopurpurinimide methyl ester. The photodynamic therapy using this substance provided the highly effective photoinduced antitumour in vitro and in vivo activity, 100% regression of the tumour and 90% cure of animals.

Осуществлен синтез и изучены физико-химические и биологические свойства производного бактерио-хлорофилла а - метилового эфира О-пропилоксима N-пропоксибактериопурпуринимида, использован-ного в качестве фотосенсибилизатора в виде наноструктурированной водной дисперсии. В работе реализован метод фотодинамической терапии рака, который включает системное введение данного фотосенсибилизатора в дозах от 1.0 до 10.0 мг/кг и облучение патологического участка оптическим излучением через 0.25-8 ч после введения препарата в спектральном диапазоне 789-831 нм при плотности энергии от 45 до 360 Дж/см2. Показано, что фотодинамическая терапия с использованием данного препарата обеспечивает высокую фотоиндуцированную противоопухолевую активность в системе in vitro и in vivo, 100%-ное торможение роста опухоли и 90%-ную излеченность животных за счет селективного накопления в опухоли и быстрого выведения из организма.

бактериохлорофилл абактериопурпуринбактериопурпуринимидыфото- сенсибилизаторфотодинамическая терапиязлокачественные новообразования.bacteriochlorophyll abacteriopurpurinbacteriopurpurinimidephotosensitizerphotodynamic therapymalignant tumours.ReferencesDougherty T.J., Gomer C., Henderson B.W., Jori G., Kessel D., Korbelik M., Moan J., Peng Q. Photodynamic therapy // J. Natl. Cancer I. 1998. V. 90. № 12. P. 889-905.Dougherty T.J., Gomer C., Henderson B.W., Jori G., Kessel D., Korbelik M., Moan J., Peng Q. Photodynamic therapy // J. Natl. Cancer I. 1998. V. 90. № 12. P. 889-905.Gross S., Gilead A., Scherz A., Neeman M., Salomon Y. Monitoring photodynamic therapy of solid tumors online by BOLD-contrast MR // Nature Medicine. 2003. V. 9. P. 1327-1331.Gross S., Gilead A., Scherz A., Neeman M., Salomon Y. Monitoring photodynamic therapy of solid tumors online by BOLD-contrast MR // Nature Medicine. 2003. V. 9. P. 1327-1331.Oseroff A., Shieh S., Frawley N., Blumenson L., Parsons J.,Potter E., Graham A., Henderson B.W., Dougherty T.J. PDT for skin cancer: What do we know about how to go // Abstracts of 29th Annu, Meeting Am. Soc. Photobiol. USA, California, San Francisco, 2001. P. 146.Oseroff A., Shieh S., Frawley N., Blumenson L., Parsons J.,Potter E., Graham A., Henderson B.W., Dougherty T.J. PDT for skin cancer: What do we know about how to go // Abstracts of 29th Annu, Meeting Am. Soc. Photobiol. USA, California, San Francisco, 2001. P. 146.Keefe K.A., Tadir Y., Tromberg B., Berns M., Osann K., Hashad R., Monk B.J. Photodynamic therapy of high-grade cervical intraepithelial neoplasia with 5-aminolevulinic acid // Lasers Surg. Med. 2002. V. 31. P. 289-293.Keefe K.A., Tadir Y., Tromberg B., Berns M., Osann K., Hashad R., Monk B.J. Photodynamic therapy of high-grade cervical intraepithelial neoplasia with 5-aminolevulinic acid // Lasers Surg. Med. 2002. V. 31. P. 289-293.Henderson B.W., Dougherty T.J. How does photodynamic therapy work? // Photochem. Photobiol. 1992. V. 55. P. 145-157.Henderson B.W., Dougherty T.J. How does photodynamic therapy work? // Photochem. Photobiol. 1992. V. 55. P. 145-157.Kessel D. Delivery of photosensitizing agents // Adv. Drug Deliv. Rev. 2004. V. 56. P. 7-8.Kessel D. Delivery of photosensitizing agents // Adv. Drug Deliv. Rev. 2004. V. 56. P. 7-8.Oleinick N.L., Morris R.L., Belichenko T. The role of apoptosis in response to photodynamic therapy: What, where, why and how? // Photochem. Photobiol. Sci. 2002. V. 1. P. 1-21.Oleinick N.L., Morris R.L., Belichenko T. The role of apoptosis in response to photodynamic therapy: What, where, why and how? // Photochem. Photobiol. Sci. 2002. V. 1. P. 1-21.Dolmans D., Fukumura D., Jain R.K. Photodynamic therapy for cancer // Natl. Cancer Rev. 2003. V. 3. P. 380-387.Dolmans D., Fukumura D., Jain R.K. Photodynamic therapy for cancer // Natl. Cancer Rev. 2003. V. 3. P. 380-387.Sternberg E.D., Dolphin D., Brückner C. Porphyrin-based photosensitizers for use in photodynamic therapy // Tetrahedron. 1998. V. 54 (17). P. 4151-4202.Sternberg E.D., Dolphin D., Brückner C. Porphyrin-based photosensitizers for use in photodynamic therapy // Tetrahedron. 1998. V. 54 (17). P. 4151-4202.Pandey R.K., Smith K.M., Dougherty T.J. Porphyrin dimers as photosensitizers in photodynamic therapy // J. Med. Chem. 1990. V. 33. P. 2032-2038.Pandey R.K., Smith K.M., Dougherty T.J. Porphyrin dimers as photosensitizers in photodynamic therapy // J. Med. Chem. 1990. V. 33. P. 2032-2038.MacDonald I., Dougherty T.J. Basic principles of photodynamic therapy // J. Porphyrins Phthalocyanines. 2001. V. 5. P. 105-129.MacDonald I., Dougherty T.J. Basic principles of photodynamic therapy // J. Porphyrins Phthalocyanines. 2001. V. 5. P. 105-129.Henderson B.W., Gollnick S.O. Mechanistic principles of photodynamic therapy // In: Biomedical Photonics Handbook / Ed. T. Vo-Dinh. Boca Raton: CRC Press, 2002.Henderson B.W., Gollnick S.O. Mechanistic principles of photodynamic therapy // In: Biomedical Photonics Handbook / Ed. T. Vo-Dinh. Boca Raton: CRC Press, 2002.Pandey R.K., Zheng G. Porphyrins as Photosensitizers in Photodynamic Therapy // In: The Porphyrin Handbook / Ed. by K.M. Kadish, K.M. Smith, R. Guilard. Academic Press, 2000. P. 157-230.Pandey R.K., Zheng G. Porphyrins as Photosensitizers in Photodynamic Therapy // In: The Porphyrin Handbook / Ed. by K.M. Kadish, K.M. Smith, R. Guilard. Academic Press, 2000. P. 157-230.Grin M.A., Mironov A.F., Shtil A.A. Bacteriochlorophyll a and its derivatives: Сhemistry and perspectives for cancer therapy // Anti-Cancer Agents in Med. Chem. 2008. V. 8. № 6. P. 683-697.Grin M.A., Mironov A.F., Shtil A.A. Bacteriochlorophyll a and its derivatives: Сhemistry and perspectives for cancer therapy // Anti-Cancer Agents in Med. Chem. 2008. V. 8. № 6. P. 683-697.Mironov A.F., Lebedeva V.S. Cyclic N-hydroxyimides in a series of chlorins and porphyrins // Tetrahedron Lett. 1998. V. 39. P. 905-908.Mironov A.F., Lebedeva V.S. Cyclic N-hydroxyimides in a series of chlorins and porphyrins // Tetrahedron Lett. 1998. V. 39. P. 905-908.Миронов А.Ф. Разработка сенсибилизаторов второго поколения на основе природных хлорофиллов // Рос. хим. журнал. 1998. Т. 1, № 4, C. 23-26.Миронов А.Ф. Разработка сенсибилизаторов второго поколения на основе природных хлорофиллов // Рос. хим. журнал. 1998. Т. 1, № 4, C. 23-26.Mironov A.F., Grin M.A., Tsiprovskiy A.G. Synthesis of the first N-hydroxycycloimide in bacterio-chlorophyll a series // J. Porphyrins Phthalocyanines. 2002. V. 6. № 5. P. 358-361.Mironov A.F., Grin M.A., Tsiprovskiy A.G. Synthesis of the first N-hydroxycycloimide in bacterio-chlorophyll a series // J. Porphyrins Phthalocyanines. 2002. V. 6. № 5. P. 358-361.Feofanov A., Sharonov G., Grichine A., Karmakova T., Pljutinskaya A., Lebedeva V., Ruziyev R., Yakubovskaya R., Mironov A., Refregier M., Maurizot J.-C., Vigny P. Comparative study of photodynamic properties of 13,15-N-cycloimide derivatives of chlorin p6 // Photochem. Photobiol. 2004. V. 79. P. 172-188.Feofanov A., Sharonov G., Grichine A., Karmakova T., Pljutinskaya A., Lebedeva V., Ruziyev R., Yakubovskaya R., Mironov A., Refregier M., Maurizot J.-C., Vigny P. Comparative study of photodynamic properties of 13,15-N-cycloimide derivatives of chlorin p6 // Photochem. Photobiol. 2004. V. 79. P. 172-188.Karmakova T., Feofanov A., Pankratov A., Kazachkina N., Nazarova A., Yakubovskaya R., Lebedeva V., Ruziyev R., Mironov A., Maurizot J.-C., Vigny P. Tissue distribution and in vivo photo-sensitizing activity of 13,15-N-(3-hydroxypropyl)cycloimide chlorin p6 and 13,15-N-methoxycycloimide chlorin p6 methyl ester // Photochem. Photobiol. B: Biology. 2006. V. 82. P. 28-36.Karmakova T., Feofanov A., Pankratov A., Kazachkina N., Nazarova A., Yakubovskaya R., Lebedeva V., Ruziyev R., Mironov A., Maurizot J.-C., Vigny P. Tissue distribution and in vivo photo-sensitizing activity of 13,15-N-(3-hydroxypropyl)cycloimide chlorin p6 and 13,15-N-methoxycycloimide chlorin p6 methyl ester // Photochem. Photobiol. B: Biology. 2006. V. 82. P. 28-36.Brandis A., Mazor O., Neumark E., Rozenbach-Belkin V., Salomon Y., Scherz A. Novel water-soluble bacteriochlorophyll derivatives for vascular-targeted photodynamic therapy: Synthesis, solubility, phototoxicity and the effect of serum proteins // Photochem. Photobiol. 2005. V. 81. P. 983-992.Brandis A., Mazor O., Neumark E., Rozenbach-Belkin V., Salomon Y., Scherz A. Novel water-soluble bacteriochlorophyll derivatives for vascular-targeted photodynamic therapy: Synthesis, solubility, phototoxicity and the effect of serum proteins // Photochem. Photobiol. 2005. V. 81. P. 983-992.Pandey R.K., Sumlin A.B., Constantine S., Aoudia M., Potter W.R., Bellnier D.A., Henderson B.W., Rodgers M.A., Smith K.M., Dougherty T.J. Synthesis, photophysical properties and photodynamic efficacy // Photochem. Photobiol. 1996. V. 64 (1). P. 194-204.Pandey R.K., Sumlin A.B., Constantine S., Aoudia M., Potter W.R., Bellnier D.A., Henderson B.W., Rodgers M.A., Smith K.M., Dougherty T.J. Synthesis, photophysical properties and photodynamic efficacy // Photochem. Photobiol. 1996. V. 64 (1). P. 194-204.Boyle R., Dolphin D. Structure and biodistribution relationship of phothodynamic sensitizer // Photochem. Photobiol. 1996. V. 64. P. 469-485.Boyle R., Dolphin D. Structure and biodistribution relationship of phothodynamic sensitizer // Photochem. Photobiol. 1996. V. 64. P. 469-485.Миронов А.Ф., Ципровский А.Г., Грин М.А., Меерович И.Г., Меерович Г.А., Оборотова Н.А., Лощенов В.Б., Барышников А.Ю. Фотодинамически активная субстанция на основе производных бактериохлорина р, способ ее получения, фотосенсибилизатор на ее основе и способ фотодинамической терапии с его использованием : пат. 2411943 Рос. Федерация. № 2009113808/15; заявл. 14.04.2009; опубл. 20.02.2011, Бюл. № 5, 13 с.Миронов А.Ф., Ципровский А.Г., Грин М.А., Меерович И.Г., Меерович Г.А., Оборотова Н.А., Лощенов В.Б., Барышников А.Ю. Фотодинамически активная субстанция на основе производных бактериохлорина р, способ ее получения, фотосенсибилизатор на ее основе и способ фотодинамической терапии с его использованием : пат. 2411943 Рос. Федерация. № 2009113808/15; заявл. 14.04.2009; опубл. 20.02.2011, Бюл. № 5, 13 с.Чиссов В.И., Якубовская Р.И., Миронов А.Ф., Грин М.А., Плотникова Е.А., Морозова Н.Б., Цыганков А.А. Препарат для фотодинамической терапии и способ фотодинамической терапии рака с его использованием : заявка № 2012153433/15 (085004), 2012 г. Положительное решение о выдаче патента на изобретение от 25.03.2014.Чиссов В.И., Якубовская Р.И., Миронов А.Ф., Грин М.А., Плотникова Е.А., Морозова Н.Б., Цыганков А.А. Препарат для фотодинамической терапии и способ фотодинамической терапии рака с его использованием : заявка № 2012153433/15 (085004), 2012 г. Положительное решение о выдаче патента на изобретение от 25.03.2014.Sharonov G.V., Karmakova T.A., Kassies R., Pljutinskaya A.D., Refregiers M., Yakubovskaya R.I., Mironov A.F., Grin M.A., Maurizot J-C., Vigny P., Otto C., Feofanov A.V. Cycloimide bacteriochlorin p derivatives: Photodynamic properties, cellular- and tissue distribution // Free Radicals Biol. Med. 2006. V. 40. P. 407-419.Sharonov G.V., Karmakova T.A., Kassies R., Pljutinskaya A.D., Refregiers M., Yakubovskaya R.I., Mironov A.F., Grin M.A., Maurizot J-C., Vigny P., Otto C., Feofanov A.V. Cycloimide bacteriochlorin p derivatives: Photodynamic properties, cellular- and tissue distribution // Free Radicals Biol. Med. 2006. V. 40. P. 407-419.Mironov A.F., Kozyrev A.N., Brandis A.S. Sensitizers of second generation for photodynamic therapy of cancer based on chlorophyll and bacteriochlorophyll derivatives // Proc. SPIE. 1992. V. 1922. P. 204-208.Mironov A.F., Kozyrev A.N., Brandis A.S. Sensitizers of second generation for photodynamic therapy of cancer based on chlorophyll and bacteriochlorophyll derivatives // Proc. SPIE. 1992. V. 1922. P. 204-208.Carmichael J., DeGraff W.G., Gazdar A.F., Minna J.D., Mitchell J.B. Evaluation of a tetrazolium-based semiautomated colorimetric assay: Assessment of chemosensitivity testing // Canser Res. 1987. V. 47. P. 936-942.Carmichael J., DeGraff W.G., Gazdar A.F., Minna J.D., Mitchell J.B. Evaluation of a tetrazolium-based semiautomated colorimetric assay: Assessment of chemosensitivity testing // Canser Res. 1987. V. 47. P. 936-942.Zharkova N.N., Kozlov D.N., Polivanov Yu.N. [et al.] Laser-excited fluorescence spectro-photometric system for tissue diagnostics // SPIE. 1994. V. 2328. P. 196-201.Zharkova N.N., Kozlov D.N., Polivanov Yu.N. [et al.] Laser-excited fluorescence spectro-photometric system for tissue diagnostics // SPIE. 1994. V. 2328. P. 196-201.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.