Разработка физиологически релевантного метода анализа назального спрея с использованием имитированной носовой слизи

Цели. В настоящее время при разработке лекарственных препаратов в форме назального спрея применяются методы исследования лекарственной формы, которые не позволяют в полной мере оценить поведение лекарственного средства после высвобождения из упаковки, включая его распределение, удержание и проницаемость через слизистую оболочку. Существующие in vitro модели, как правило, игнорируют ключевой фактор — взаимодействие препарата с назальной слизью, что значительно снижает их прогностическую способность и релевантность условиям in vivo. Целью данной работы являлась разработка физиологически обоснованного метода анализа, который восполняет этот методический пробел за счет использования репрезентативных составов имитированной назальной слизи для оценки ключевых параметров поведения спрея.

Методы. Водородный показатель исследуемых составов определяли потенциометрически в соответствии с требованиями Государственной Фармакопеи Российской Федерации XV издания, ОФС.1.2.3.0032, с использованием pH-метра (Эконикс-Эксперт, Россия) с электродом стеклянным ЭСК-10601 (Измерительная техника, Россия). Измерение динамической вязкости исследуемых составов проводили на ротационном вискозиметре Brookfield DV2T RV (Brookfield, США), снабженном термостатируемой измерительной ячейкой типа коаксиальных цилиндров в диапазоне температур 25–37°С. Измерение угла смачивания исследуемых составов проводили методом лежащей капли с использованием прибора Krüss EasyDrop Standard (Германия). Оценку распределения назальных спреев по модельной поверхности проводили на силиконовой модели человеческого носа (Koken Co. Ltd., Токио, Япония)

Результаты. Разработаны и охарактеризованы репрезентативные составы имитированной назальной слизи, которые достоверно воспроизводят ключевые физико-химические и реологические свойства назального секрета человека в состоянии нормы и при патологическом воспалении. Создана и апробирована экспериментальная модель, сочетающая анатомическую силиконовую модель носовой полости с нанесенным слоем имитированной назальной слизи. Показано, что разработанная модель позволяет количественно оценивать ключевые параметры, такие как распространение и зона покрытия лекарственного вещества при контакте со слизью разной вязкости. Данная модель является физиологически релевантной платформой для изучения назальных спреев при разработке лекарственной формы.

1. Eccles R., Meier C., Jawad M., Weinmüllner R., Grassauer A., Prieschl-Grassauer E. Efficacy and safety of an antiviral Iota-Carrageenan nasal spray: a randomized, double-blind, placebo-controlled exploratory study in volunteers with early symptoms of the common cold. Respir. Res. 2010;11(1):108. https://doi.org/10.1186/1465-9921-11-108

2. Weltzin R., Monath T.P. Intranasal antibody prophylaxis for protection against viral disease. Clin. Microbiol. Rev. 1999;12(3):383–393. https://doi.org/10.1128/cmr.12.3.383

3. Appasaheb P.S., Manohar S.D., Bhanudas S.R. A review on intranasal drug delivery system. J. Adv. Pharmacy Ed. Res. 2013;3(4):333–346.

4. Putheti R.R., Patil M.C., Obire O. Nasal Drug delivery in pharmaceutical and biotechnology: present and future. e-Journal Sci. Technol. 2009;4(3):1–12.

5. Chavan P., Dhole S., Yadav M. Nasal drug delivery system: a review. World J. Pharm. Pharm. Sci. 2014;3(12):598–617.

6. Illum L. Nasal drug delivery: new developments and strategies. Drug Discov. Today. 2002;7(23):1184–1189. https://doi.org/10.1016/s1359-6446(02)02529-1

7. Nangare A.C., Kakade S., Bhosale A. Nasal Drug Delivery System: A Review. International Journal of Trend in Scientific Research and Development (IJTSRD). 2021;5(5):572–579.

8. Thorat S. Formulation and product development of nasal spray: an overview. Sch. J. Appl. Med. Sci. 2016:4(8D): 2976–2985. https://doi.org/10.36347/sjams.2016.v04i08.048

9. Привалова А.М., Гуляева Н.В., Букреева Т.В. Интраназальное введение перспективный способ доставки лекарственных веществ в мозг. Нейрохимия. 2012;29(2):93. https://elibrary.ru/oxycdx

10. Гуленков А.С., Мизина П.Г. Спреи-дизайн фармацевтической разработки (обзор литературы). Вопросы обеспечения качества лекарственных средств. 2023;3(41):74–83. https://doi.org/10.34907/JPQAI.2023.16.62.011

11. Маркс Д., Биркхофф М., Вилльямс Г. Интраназальное введение лекарств – интересное прошлое и замечательное будущее. Фармацевтические технологии и упаковка. 2015;5:70–77.

12. Грибанова С.В., Янкова В.Г., Гобызов О.А., Рябов М.Н., Карпова А.С., КедикС.А., Удянская И.Л., ГригорьеваВ.Ю., Краснюк И.И. (мл.), Слонская Т.К., Жукова А.А., Симонян Л.А. Комплексный анализ параметров распыления назальных спреев, содержащих антибиотики, противовоспалительный и сосудосуживающий компоненты. Вопросы практической педиатрии. 2023;18(3):75–82. https://doi.org/10.20953/1817-7646-2023-3-75-82

13. Домнина Ю.М. Кедик С.А., Суслов В.В., Шняк Е.А. Обоснование выбора вспомогательных компонентов назального спрея налтрексона гидрохлорида. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2018;4:73–77. https://elibrary.ru/yorwap

14. Карпова А.С., Кочкина Ю.В., Кедик С.А. Изучение противовирусной активности комплексного препарата с аминокапроновой кислотой для профилактики гриппа и ОРВИ. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2019;8(2): 22–26. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2019-8-2-22-26

15. Власенко Ю.В. In vitro исследование проницаемости назального лекарственного препарата для системного действия. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2024;27(5):16–22. https://doi.org/10.29296/25877313-2024-05-02

16. Rogers D.F. Physiology of airway mucus secretion and pathophysiology of hypersecretion. Respir. Care. 2007;52(9): 1134–1146. https://doi.org/10.4187/respcare.07521134

17. Owens D.K., Wendt R.C. Estimation of the surface free energy of polymers. J. Appl. Polym. Sci. 1969;13(8):1741–1747. https://doi.org/10.1002/app.1969.070130815

18. Masiuk T., KadakiaP., WangZ. Development of aphysiologically relevant dripping analytical method using simulated nasal mucus for nasal spray formulation analysis. J. Pharm. Anal. 2016;6(5):283–291. https://doi.org/10.1016/j.jpha.2016.05.003

19. Ильин В.К., Орлов О.И., Кирюхина Н.В., Морозова Ю.А. Искусственный назальный секрет: пат. 2800117 РФ. Заявка № 2022124180; заявл. 13.09.2022; опубл. 18.07.2023. Бюл. № 20.

20. Lai S K., Wang Y.Y., Wirtz D., Hanes J. Micro- and macrorheology of mucus. Adv. Drug Deliv. Rev. 2009;61(2): 86–100. https://doi.org/10.1016/j.addr.2008.09.012

21. Артемьева-Карелова А.В. Реологические показатели назального секрета. Вестник оториноларингологии. 2014;3:76–79.

22. Castile J., Cheng Y., Simmons B., Perelman M., Smith A., Watts P. Development of in vitro models to demonstrate the ability of PecSys®, an in situ nasal gelling technology, to reduce nasal run-off and drip. Drug Dev. Ind. Pharm. 2013;39(5): 816–824. https://doi.org/10.3109/03639045.2012.707210