Комплексы платины(II) на основе производных природных хлоринов с пиридинсодержащими хелатными группами: прототипы лекарств для комбинированной терапии в онкологии

Цели. Целью настоящей работы является синтез Pt-содержащих производных природных хлоринов как потенциальных агентов для комбинированной терапии в онкологии. Известно, что соединения платины в качестве химиотерапевтических агентов занимают важное место в лечении онкологических заболеваний. Однако комплексы Pt(II) высокотоксичны для организма и не обладают селективностью накопления в опухолевых клетках. При комбинировании методов фотодинамической и химиотерапии в составе одного препарата пигменты будут отвечать за селективность накопления конъюгата в опухоли, а химиотерапевтический агент на основе комплексов Pt(II) — за цитотоксический эффект в отношении опухолевых клеток, не затрагивая здоровые клетки и, тем самым, минимизируя системную токсичность препарата на организм.

Методы. В работе реализованы методы синтеза пиридинсодержащих производных природных хлоринов и их металлокомплексов для применения их в качестве потенциальных бинарных агентов в онкологии. В ходе выполнения работы структуры полученных соединений были подтверждены методами масс-спектрометрии, спектроскопии ядерного магнитного резонанса, ультрафиолетовой спектроскопии, а также хромато-масс-спектрометрии высокого разрешения. При выделении и очистке полученных соединений применялись препаративные методы, включая тонкослойную и колоночную хроматографию, центрифигурование и перекристаллизацию.

Результаты. Получены комплексы платины(II) пиридинсодержащих производных природных хлоринов с целью их применения в комбинированной терапии в онкологии, а также оптимизированы схемы синтеза целевых фотосенсибилизаторов для увеличения их выходов и последующего трансфера на промышленные площадки.

Выводы. Установлено, что пиридинсодержащие производные природных хлоринов обладают хелатирующими свойствами в отношении платины, могут быть получены с высокими выходами и после успешных доклинических испытаний могут рассматриваться как бинарные агенты в терапии рака.

1. Schirrmacher V. From chemotherapy to biological therapy: A review of novel concepts to reduce the side effects of systemic cancer treatment (Rewier). Int. J. Oncol. 2019;54(2):407–419. https://doi.org/10.3892/ijo.2018.4661

2. Sun J., Wei Q., Zhou Y., Wang J., Liu Q., Xu H. A systematic analysis of FDA-approved anticancer drugs. BMC Syst. Biol. 2017;11(s5):87. https://doi.org/10.1186/s12918-017-0464-7

3. Zheng W., Zhao Y., Luo Q., Zhang Y., Wu K., Wang F. Multitargeted anticancer agents. Curr. Top. Med. Chem. 2017;17: 3084–3098. https://doi.org/10.2174/1568026617666170707124126

4. Rosenberg B., Van Camp L., Krigas T. Inhibition of cell division in Escherichia coli by electrolysis products from a platinum electrode. Nature. 1965;205(4972):698–699. https://doi.org/10.1038/205698a0

5. Zeng Q., Li X., Xie S., Xing D., Zhang T. Specific disruption of glutathione-defense system with activatable single molecule-assembled nanoprodrug for boosted photodynamic/ chemotherapy eradication of drug-resistant tumors. Biomaterials. 2022;290:121867. https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2022.121867

6. Tanaka M., Sasaki M., Suzuki T., Nishie H., Kataoka H. Combination of talaporfin photodynamic therapy and Poly (ADP-Ribose) polymerase (PARP) inhibitor in gastric cancer. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2021;539:1–7. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2020.12.073

7. Ahn T.G., Jung J.M., Lee E.J., Choi J.H. Effects of cisplatin on photosensitizer-mediated photodynamic therapy in breast tumorbearing nude mice. Obstet. Gynecol. Sci. 2019;62(2):112–119. https://doi.org/10.5468/ogs.2019.62.2.112

8. Kaplan M.A., Galkin V.N., Romanenko Yu.S., Drozhzhina V.V., Arkhipov L.M. Combination photodynamic therapy sarcomas M-1 in combination with chemotherapy. Radiation and Risk. 2016;25(4): 90–99. https://doi.org/10.21870/0131-3878-2016-25-4-90-99

9. Brunner H., Maiterth F., Treittinger B. Synthese und Antitumoraktivität neuer Porphyrin‐Platin(II)‐Komplexe mit an den Porphyrin‐Seitenketten gebundenem cytostatischen Platin‐Rest. Chemische Berichte. 1994;127(11):2141–2149. https://doi.org/10.1002/cber.1491271109

10. Brunner H., Obermeier H., Szeimies R.M. Platin(II)‐ Komplexe mit Porphyrinliganden: Synthese und Synergismen bei der photodynamischen Tumortherapie. Chemische Berichte. 1995;128(2):173–181. https://doi.org/10.1002/cber.19951280215

11. Lottner C., Bart K.C., Bernhardt G., Brunner H. Hematoporphyrin-derived soluble porphyrin−platinum conjugates with combined cytotoxic and phototoxic antitumor activity. J. Med. Chem. 2002;45(10):2064–2078. https://doi.org/10.1021/jm0110688

12. Brunner H., Schellerer K.M. New porphyrin platinum conjugates for the cytostatic and photodynamic tumor therapy. Inorg. Chim. Acta. 2003;350:39–48. https://doi.org/10.1016/s0020-1693(02)01490-1

13. Lottner C., Bart K.C., Bernhardt G., Brunner H. Soluble tetraarylporphyrin-platinum conjugates as cytotoxic and phototoxic antitumor agents. J. Med. Chem. 2002;45(10): 2079–2089. https://doi.org/10.1021/jm0110690

14. Mao J., Zhang Y., Zhu J., Zhang C., Guo Z. Molecular combo of photodynamic therapeutic agent silicon(IV) phthalocyanine and anticancer drug cisplatin. Chem. Commun. 2009;(8): 908–910. https://doi.org/10.1039/B817968A

15. Naik A., Rubbiani R., Gasser G., Spingler B. Visible‐light‐ induced annihilation of tumor cells with platinum–porphyrin conjugates. Angew. Chem. 2014;126(27):7058–7061. https://doi.org/10.1002/ange.201400533

16. Alberto M.E., Adamo C. Synergistic Effects in PtII–Porphyrinoid Dyes as Candidates for a Dual‐Action Anticancer Therapy: A Theoretical Exploration. Chemistry. Eur. J. 2017;23(60):15124–15132. https://doi.org/10.1002/chem.201702876

17. Abu-Surrah A.S., Kettunen M. Platinum group antitumor chemistry: design and development of new anticancer drugs complementary to cisplatin. Curr. Med. Chem. 2006;13(11): 1337–1357. https://doi.org/10.2174/092986706776872970

18. Le N.A., Babu V., Kalt M., et al. Photostable platinated bacteriochlorins as potent photodynamic agents. J. Med. Chem. 2021;64(10):6792–6801. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c00052

19. Arnaut L.G., Pereira M.M., Dabrowski M., et al. Photodynamic therapy efficacy enhanced by dynamics: the role of charge transfer and photostability in the selection of photosensitizers. Chemistry. Eur. J. 2014;20(18):5346–5357. https://doi.org/10.1002/chem.201304202

20. Grin M., Mironov A., Shtil A. Bacteriochlorophyll a and its derivatives: chemistry and perspectives for cancer therapy. Anti-Cancer Agents Med. Chem. 2012;8(6):683–697. http://doi.org/10.2174/187152008785133128

21. Psotka M., Martinkova M., Gonda J. A Lemieux–Johnson oxidation of shikimic acid derivatives: facile entry to small library of protected (2S,3S,4R)-2,3,4,7-tetrahydroxy-6oxoheptanals. Chem. Pap. 2017;71(4):709–719. https://doi.org/10.1007/s11696-016-0004-8

22. Crossley M.J., McDonald J.A. Fused porphyrin-imidazole systems: new building blocks for synthesis of porphyrin arrays. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1999;(17):2429–2431. https://doi.org/10.1039/A905507J

23. Hayashi H., Touchy A.S., Kinjo Y., et al. Triarylamine-Substituted Imidazole- and Quinoxaline-Fused Push-Pull Porphyrins for Dye-Sensitized Solar Cells. ChemSusChem. 2013;6(3):508–517. https://doi.org/10.1002/cssc.201200869

24. Lee S.-H., Larsen A.G., Ohkubo K., et al. Long-lived longdistance photochemically induced spin-polarized charge separation in β,β′-pyrrolic fused ferrocene-porphyrinfullerene systems. Chem. Sci. 2012;3(1):257–269. https://doi.org/10.1039/C1SC00614B

25. Sokhraneva V.A., Yusupova D.A., Boriskin V.S., Groza N.V. Obtaining substituted phenol derivatives with potential antimicrobial activity. Tonk. Khim. Tekhnol. = Fine Chem. Technol. 2022;17(3):210–230. https://doi.org/10.32362/24106593-2022-17-3-210-230

26. Mironov A.F., Grin M.A., Pantushenko I.V., et al. Synthesis and Investigation of photophysical and biological properties of novel S-containing bacteriopurpurinimides. J. Med. Chem. 2017;60(24):10220–10230. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.7b00577

27. Grin M., Ostroverkhov P., Suvorov N., et al. Potential agents for combined photodynamic and chemotherapy in oncology based on Pt(II) complexes and pyridine-containing natural chlorins. J. Porphyrins Phthalocyanines. 2023;27(01n04):728–740. https://doi.org/10.1142/S1088424623500761

28. Grin M.A., Reshetnikov R.I., Yakubovskaya R.I., et al. Novel bacteriochlorophyll-based photosensitizers and their photodynamic activity. J. Porphyrins Phthalocyanines. 2014;18(01n02):129–138. https://doi.org/10.1142/S1088424613501265