Дизайн и синтез производных 4-нитроимидазола с потенциальной антитуберкулезной активностью

Цели. Разработка синтеза гибридных молекул c потенциальной противотуберкулезной активностью, содержащих гетероциклические системы 4-нитроимидазола и 1,3,4-тиадиазола, в рамках стратегии «double drug». Анализ соответствия их расчетных физико-химических параметров интервалам значений для лекарственно-подобных («drug-likeness») соединений.

Методы. Целевые соединения были получены классическими методами органического синтеза. Структура полученных соединений была охарактеризована температурами плавления, спектроскопией ядерного магнитного резонанса ¹H и ¹³C, масс-спектрометрией высокого разрешения. Расчет физико-химических параметров целевых соединений и прогнозирование их биологической активности проводили с использованием общедоступного программного обеспечения для хемоинформатитки и молекулярного моделирования.

Результаты. Ацилированием пропаргиламина (2-метил-4-нитро-1Н-имидазол-1-ил)уксусной и (4-нитро-1Н-имидазол-1-ил)уксусной кислотами были получены пропаргиламиды, которые циклизовали с 7 различными бензиламинами в присутствии трифлата цинка. Таким способом с выходами 20–30% от теоретического была получена серия из 7 новых 2-[(4-нитро-1Н-имидазол-1-ил)метил]-1-бензил-5-метил-1Н-имидазолов. 10 ариламинов были ацилированы хлорацетилхлоридом. Полученные хлорацетамиды реакцией Вильгеродта–Киндлера превратили в соответствующие тиооксагидразиды. Эти соединения после ацилирования (4-нитро-1Н-имидазол-1-ил)уксусной кислотой были превращены циклодегидратацией в целевые гибридные имидазолил-тиадиазолы, с выходами 29–54%.

Выводы. Получены две серии новых гетероциклических соединений с гибридной структурой, включающей привилегированный фрагмент 4-нитроимидазола, соединенный алкильным линкером со вторым гетероциклом – имидазолом или тиадиазолом. Соединения сконструированы с целью поиска противотуберкулезной активности, синтезированы и охарактеризованы физико-химическими методами. Предварительные расчеты, выполненные с помощью общедоступных прогностических программ, показали возможный потенциал биологической активности целевых структур.

1. Agarwal S. Imidazole-Based Drug Discovery. Elsevier; 2021. 372 p.

2. Fan Y.L., Jin X.H., Huang Z.P., Yu H.F., Zeng Z.G., Gao T., et al. Recent advances of imidazole-containing derivatives as anti-tubercular agents. Eur. J. Med. Chem. 2018;150:347–365. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2018.03.016

3. Leitsch D. A review on metronidazole: An old warhorse in antimicrobial chemotherapy. Parasitology. 2019;146(9):1167–1178. https://doi.org/10.1017/S0031182017002025

4. Edwards D.I. Nitroimidazole drugs--action and resistance mechanisms. I. Mechanisms of action. J. Antimicrob. Chemother. 1993;31(1):9–20. https://doi.org/10.1093/jac/31.1.9

5. Anthwal T., Paliwal S., Nain S. Diverse Biological Activities of 1,3,4-Thiadiazole Scaffold. Chemistry. 2022;4(4):1654–1671. https://doi.org/10.3390/chemistry4040107

6. Jain A.K., Sharma S., Vaidya A., Ravichandran V., Agrawal R.K. 1,3,4-thiadiazole and its derivatives: a review on recent progress in biological activities. Chem. Biol. Drug Des. 2013;81(5):557–576. https://doi.org/10.1111/cbdd.12125

7. Omar A.Z., Alshaye N.A., Mosa T.M., El-Sadany S.K., Hamed E.A., El-Atawy M.A. Synthesis and Antimicrobial Activity Screening of Piperazines Bearing N,N’-Bis(1,3,4- thiadiazole) Moiety as Probable Enoyl-ACP Reductase Inhibitors. Molecules. 2022;27(12). https://doi.org/10.3390/molecules27123698

8. Rossi R., Ciofalo M. An Updated Review on the Synthesis and Antibacterial Activity of Molecular Hybrids and Conjugates Bearing Imidazole Moiety. Molecules. 2020;25(21):5133. https://doi.org/10.3390/molecules25215133

9. Lukin A.Y., Vedekhina T.S., Chudinov M.V. 5-Nitrofuran-2-yl Thiohydrazones as Double Antibacterial Agents Synthesis and In Vitro Evaluation. Letters in Drug Design & Discovery. 2020;17(3):356–361. http://doi.org/10.2174/1570180816666190221162055

10. Pandey J., Tiwari V.K., Verma S.S., Chaturvedi V., Bhatnagar S., Sinha S., et al. Synthesis and antitubercular screening of imidazole derivatives. Eur. J. Med. Chem. 2009;44(8):3350–3355. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2009.02.013

11. Moreira J.B., Mann J., Neidle S., McHugh T.D., Taylor P.W. Antibacterial activity of head-to-head bisbenzimidazoles. Int. J. Antimicrob Agents. 2013;42(4):361–366. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2013.04.033

12. Agarwal D.K., Soni J., Sethiya A., Sahiba N., Teli P., Agarwal S. Recent advancements on imidazole containing heterocycles as antitubercular agents. In: Imidazole-Based Drug Discovery. Elsevier; 2021. p. 133–166. https://doi.org/10.1016/B978-0-323-85479-5.00002-2

13. Pews-Davtyan A., Beller M. Zinc-Catalyzed Hydroamination Route to Di- and Trisubstituted Imidazoles. Synfacts. 2011(05):0481. https://doi.org/10.1055/s-0030-1259836

14. Pews-Davtyan A., Beller M. A novel Zn-catalyzed hydroamination of propargylamides: a general synthesis of di- and tri-substituted imidazoles. Chem. Commun. 2011;47(7):2152–2154. https://doi.org/10.1039/C0CC04625F

15. Krasavin M., Lukin A., Vedekhina T., Manicheva O., Dogonadze M., Vinogradova T., et al. Conjugation of a 5-nitrofuran-2-oyl moiety to aminoalkylimidazoles produces non-toxic nitrofurans that are efficacious in vitro and in vivo against multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis. Eur. J. Med. Chem. 2018;157:1115–1126. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2018.08.068

16. Li Y., Luo Y., Hu Y., Zhu D.D., Zhang S., Liu Z.J., et al. Design, synthesis and antimicrobial activities of nitroimidazole derivatives containing 1,3,4-oxadiazole scaffold as FabH inhibitors. Bioorg. Med. Chem. 2012;20(14):4316–4322. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2012.05.050

17. Krasavin M., Lukin A., Zhurilo N., Kovalenko A., Zahanich I., Zozulya S., et al. Novel free fatty acid receptor 1 (GPR40) agonists based on 1,3,4-thiadiazole-2-carboxamide scaffold. Bioorg. Med. Chem. 2016;24(13):2954–2963. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2016.04.065

18. Lipinski C.A. Lead- and drug-like compounds: the rule-of-five revolution. Drug Discov. Today Technol. 2004;1(4):337–341. https://doi.org/10.1016/j.ddtec.2004.11.007