Аминирование эпоксидов как удобный способ синтеза липофильных полиаминов

Цели. Алкилированные производные полиаминов способны блокировать рост раковых клеток за счет встраивания в механизмы биосинтеза полиаминов. Цель исследования – синтезировать новые липофильные производные норспермина или триэтилентетрамина, основанные на формировании связи C–N при раскрытии оксиранового кольца первичными аминами, для расширения ряда синтетических производных полиаминов, обладающих противоопухолевой активностью.
Методы. Исходные соединения – алкоголят глицидола или эпихлоргидрин – вводили во взаимодействие с гексадецилбромидом или гексадецилатом натрия, получая гексадецилглицидиловый эфир. Ключевой реакцией получения липофильных полиаминов являлось аминирование липофильных эпоксидов полиаминами в присутствии трифлата кальция. Ацилирование гидроксильной группы, образовавшейся в ходе раскрытия оксирана, проводили действием 4-диметиламинопиридина и уксусного ангидрида. Введение алкилильного заместителя в присутствии гидрида натрия приводило к внутримолекулярной циклизации с образованием оксоазолидинового цикла. Региоселективность реакции раскрытия оксиранового цикла по C(1) положению глицерина подтверждали двумерной гетероядерной {¹H,¹³C} спектроскопией ядерного магнитного резонанса.
Результаты. Разработан и апробирован подход к синтезу новых липофильных полиаминов, основанный на каталитическом аминирование эпоксидов. Получены соединения на основе норспермина и триэтилентетрамина, содержащие гидроксильную группу при С(2) атоме глицеринового остова. Для производных норспермина проведена модификация гидроксильной группы: введен ацетильный заместитель и получено производное, содержащее оксоазолидиновый цикл.
Выводы. Полученные липофильные полиамины можно рассматривать как потенциальные противоопухолевые агенты, для которых в дальнейшем будет проведена оценка цитотоксичности против различных раковых клеток.

1. Casero R.A., Murray Stewart T., Pegg A.E. Polyamine metabolism and cancer: treatments, challenges and opportunities. Nat. Rev. Cancer. 2018;18(11):681–695. https://doi.org/10.1038/s41568-018-0050-3

2. Khomutov M.A., Mikhura I.V., Kochetkov S.N., et al. C-Methylated Analogs of Spermine and Spermidine: Synthesis and Biological Activity. Russ. J. Bioorg. Chem. 2019;45(6):463–487. https://doi.org/10.1134/S1068162019060207

3. Goyal L., et al. Phase 1 study of N(1),N(11)-diethylnorspermine (DENSPM) in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Cancer Chemother. Pharmacol. 2013;72(6):1305–1314. https://doi.org/10.1007/s00280-013-2293-8

4. Murray-Stewart T.R., Woster P.M., Casero R.A. Targeting polyamine metabolism for cancer therapy and prevention. Biochem. J. 2016;473(19):2937–2953. https://doi.org/10.1042/bcj20160383

5. Ma J., et al. A Polyamine-Based Dinitro- Naphthalimide Conjugate as Substrates for Polyamine Transporters Preferentially Accumulates in Cancer Cells and Minimizes Side Effects in vitro and in vivo. Front. Chem. 2020;8:106. https://doi.org/10.3389/fchem.2020.00166

6. Thibault B., et al. F14512, a polyaminevectorized inhibitor of topoisomerase II, exhibits a marked anti-tumor activity in ovarian cancer. Cancer Lett. 2016; 370(1): 10–18. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2015.09.006

7. Kazakova O.B., et al. Evaluation of Cytotoxicity and α-Glucosidase Inhibitory Activity of Amide and Polyamino-Derivatives of Lupane Triterpenoids. Molecules. 2020;25(20):4833. https://doi.org/10.3390/molecules25204833

8. Hodon J., et al. Design and synthesis of pentacyclic triterpene conjugates and their use in medicinal research. Eur. J. Med. Chem. 2019;182:111653. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.111653

9. Mohamad Reza Nazifi S., et al. Structure–activity relationship of polyamine conjugates for uptake via polyamine transport system. Struct. Chem. 2019;30(10):175–184. https://doi.org/10.1007/s11224-018-1175-4

10. Markova A.A., Plyavnik N.V., Morozova N.G., et al. Antitumor phosphate-containing lipids and non-phosphorus alkyl cationic glycerolipids: Chemical structures and perspectives of drug development. Russ. Chem. Bull. 2014;63(5):1081–1087. https://doi.org/10.1007/s11172-014-0552-4

11. Varlamova E.A., Isagulieva A.K., Morozova N.G., et al. Non-Phosphorus Lipids As New Antitumor Drug Prototypes. Russ. J. Bioorg. Chem. 2021;47(5):965–979. https://doi.org/10.1134/S1068162021050356

12. Perevoshchikova K.A., Nichugovskiy A.I., Isagulieva A.K., et al. Synthesis of novel lipophilic tetraamines with cytotoxic activity. Mendeleev Commun. 2019;29(6):616–618. https://doi.org/10.1016/j.mencom.2019.11.003

13. Saddique F.A., Zahoor A.F., Faiz S., et al. Recent trends in ring opening of epoxides by amines as nucleophiles. Synth. Commun. 2016;46(10):831–868. https://doi.org/10.1080/00397911.2016.1170148

14. Cepanec I., Litvic M., Mikuldas H., et al. Calcium trifluoromethanesulfonate catalysed aminolysis of epoxides. Tetrahedron. 2003;59(14):2435–2439. https://doi.org/10.1016/S0040-4020(03)00292-8

15. Ishigami K., Katsuta R., Shibata C., et al. Synthesis and structure revision of tyroscherin, and bioacрtivities of its stereoisomers against IGF-1-dependent tumor cells. Tetrahedron. 2009;65(18):3629–3638. https://doi.org/10.1016/j.tet.2009.03.003

16. Petukhov I.A., Maslov M.A., Morozova N.G., et al. Synthesis of polycationic lipids based on cholesterol and spermine. Russ. Chem. Bull. 2010;59(1):260–268. https://doi.org/10.1007/s11172-010-0071-x