chemicallytechFine Chemical TechnologiesТонкие химические технологии2410-65932686-7575MIREA – Russian Technological University (RTU MIREA).10.32362/2410-6593-2022-17-4-323-334chemicallytech-1860Research ArticleCHEMISTRY AND TECHNOLOGY OF MEDICINAL COMPOUNDS AND BIOLOGICALLY ACTIVE SUBSTANCESХИМИЯ И ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ И БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙAmination of epoxides as a convenient approach for lipophilic polyamines synthesisАминирование эпоксидов как удобный способ синтеза липофильных полиаминовhttps://orcid.org/0000-0002-3729-4466Ештукова-ЩегловаЕ. А.Eshtukova-ShcheglovaE. A.

Ештукова-Щеглова Елизавета Александровна, аспирант кафедры химии и технологии биологически активных соединений, медицинской и органической химии им. Н.А. Преображенского

119571, Москва, пр-т Вернадского, д. 86

Elizaveta A. Eshtukova-Shcheglova, Postgraduate Student, N.A. Preobrazhensky Department of Chemistry and Technology of Biologically Active Compounds

86, Vernadskogo pr., Moscow, 119571

shchegs.ea@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-9478-2960ПеревощиковаК. А.PerevoshchikovaK. A.

Перевощикова Ксения Андреевна, стажер-исследователь кафедры химии и технологии биологически активных соединений, медицинской и органической химии им. Н.А. Преображенского

119571, Москва, пр-т Вернадского, д. 86

Scopus Author ID 57189095507

Ksenia A. Perevoshchikova, Trainee Researcher, N.A. Preobrazhensky Department of Chemistry and Technology of Biologically Active Compounds

86, Vernadskogo pr., Moscow, 119571

Scopus Author ID 57189095507

perevocshikova@mirea.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8975-9958Ештуков-ЩегловА. В.Eshtukov-ShcheglovA. V.

Ештуков-Щеглов Артур Владимирович, младший научный сотрудник

105118, Москва, ш. Энтузиастов, д. 38

Artur V. Eshtukov-Shcheglov, Junior Researcher

38, Entuziastov sh., Moscow, 105118

nemtcev.94.nmr@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-9024-4353ЧешковД. А.CheshkovD. A.

Чешков Дмитрий Александрович, к.ф.-м.н., ведущий научный сотрудник

105118, Москва, ш. Энтузиастов, д. 38

Scopus Author ID 23481189200

SPIN-код РИНЦ 5722-6745

Dmitriy A. Cheshkov, Cand. Sci. (Phys.-Math.), Leading Researcher

38, Entuziastov sh., Moscow, 105118

Scopus Author ID 23481189200

RSCI SPIN-code 5722-6745

cheshkov_d@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5372-1325МасловМ. А.MaslovM. A.

Маслов Михаил Александрович, д.х.н., директор Института тонких химических технологий, профессор кафедры химии и технологии биологически активных соединений, медицинской и органической химии им. Н.А. Преображенского

119571, Москва, пр-т Вернадского, д. 86

ResearcherID A-3011-2012

Scopus Author ID 7003427092

SPIN-код РИНЦ 6451-6580

Mikhail A. Maslov, Dr. Sci. (Chem.), Director of the Institute of Fine Chemical Technologies, Professor, N.A. Preobrazhensky Department of Chemistry and Technology of Biologically Active Compounds

86, Vernadskogo pr., Moscow, 119571

ResearcherID A-3011-2012

Scopus Author ID 7003427092

RSCI SPIN-code 6451-6580

mamaslov@mail.ruМИРЭА - Российский технологический университет (Институт тонких химических технологий им. М.В. Ломоносова)РоссияMIREA - Russian Technological University (M.V. Lomonosov Institute of Fine Chemical Technologies)Russian FederationГосударственный научно-исследовательский институт химии и технологии элементоорганических соединенийРоссияState Scientific Research Institute of Chemistry and Technology of Organoelement CompoundsRussian Federation202230092022174323334Copyright © Eshtukova-Shcheglova E.A., Perevoshchikova K.A., Eshtukov-Shcheglov A.V., Cheshkov D.A., Maslov M.A., 20222022Ештукова-Щеглова Е.А., Перевощикова К.А., Ештуков-Щеглов А.В., Чешков Д.А., Маслов М.А.Eshtukova-Shcheglova E.A., Perevoshchikova K.A., Eshtukov-Shcheglov A.V., Cheshkov D.A., Maslov M.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.finechem-mirea.ru/jour/article/view/1860

Objectives. Alkylated derivatives of polyamines are able to block the growth of cancer cells due to their embedding into the polyamine biosynthesis mechanisms. The study aimed to synthesize lipophilic derivatives of norspermine or triethylenetetramine based on the formation of a C–N bond during the opening of the oxirane ring by primary amines to expand a number of synthetic polyamine derivatives with antitumor activity.Methods. The starting compounds—glycidol alcoholate or epichlorohydrin—were reacted with hexadecyl bromide or sodium hexadecanolate to give glycidyl hexadecyl ether. The key reaction for the preparation of lipophilic polyamines was the amination of lipophilic epoxides with polyamines in the presence of calcium triflate. Acylation of the hydroxyl group formed during the opening of oxirane was carried out by the action of 4-dimethylaminopyridine and acetic anhydride. The introduction of an alkyl substituent in the presence of sodium hydride led to intramolecular cyclization with the formation of an oxoazolidine cycle. The regioselectivity of the oxirane ring opening reaction at the C(1) position of glycerol was confirmed by two-dimensional heteronuclear {1H,13C} nuclear magnetic resonance spectroscopy.Results. An approach to the synthesis of novel lipophilic polyamines based on the catalytic amination of epoxides was developed and tested. Compounds based on norspermine and triethylentetramine containing a hydroxyl group at the C(2) atom of the glycerin backbone were obtained. For norspermine derivatives, the hydroxyl group was modified: an acetyl substituent was introduced and a derivative containing an oxoazolidine cycle was obtained.Conclusions. The obtained lipophilic polyamines can be considered as potential antitumor agents, for which cytotoxicity against various cancer cells will be evaluated in the future.

Цели. Алкилированные производные полиаминов способны блокировать рост раковых клеток за счет встраивания в механизмы биосинтеза полиаминов. Цель исследования – синтезировать новые липофильные производные норспермина или триэтилентетрамина, основанные на формировании связи C–N при раскрытии оксиранового кольца первичными аминами, для расширения ряда синтетических производных полиаминов, обладающих противоопухолевой активностью.Методы. Исходные соединения – алкоголят глицидола или эпихлоргидрин – вводили во взаимодействие с гексадецилбромидом или гексадецилатом натрия, получая гексадецилглицидиловый эфир. Ключевой реакцией получения липофильных полиаминов являлось аминирование липофильных эпоксидов полиаминами в присутствии трифлата кальция. Ацилирование гидроксильной группы, образовавшейся в ходе раскрытия оксирана, проводили действием 4-диметиламинопиридина и уксусного ангидрида. Введение алкилильного заместителя в присутствии гидрида натрия приводило к внутримолекулярной циклизации с образованием оксоазолидинового цикла. Региоселективность реакции раскрытия оксиранового цикла по C(1) положению глицерина подтверждали двумерной гетероядерной {1H,13C} спектроскопией ядерного магнитного резонанса.Результаты. Разработан и апробирован подход к синтезу новых липофильных полиаминов, основанный на каталитическом аминирование эпоксидов. Получены соединения на основе норспермина и триэтилентетрамина, содержащие гидроксильную группу при С(2) атоме глицеринового остова. Для производных норспермина проведена модификация гидроксильной группы: введен ацетильный заместитель и получено производное, содержащее оксоазолидиновый цикл.Выводы. Полученные липофильные полиамины можно рассматривать как потенциальные противоопухолевые агенты, для которых в дальнейшем будет проведена оценка цитотоксичности против различных раковых клеток.

липофильные полиаминылипидыалкильные глицеролипидыоксираныlipophilic polyamineslipidsalkyl glycerolipidsoxiranesРабота выполнена при поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (проект № 0706-2020-0019), а также при использовании оборудования Центра коллективного пользования РТУ МИРЭА (соглашение № 075-15-2021-689 от 01.09.2021 (уникальный идентификационный номер 2296.61321Х0010).This study was supported by the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation (project No. 0706-2020-0019), and performed using the equipment of the Shared Science and Training Center for Collective Use of RTU MIREA (agreement No. 075-15-2021-689 dated 01.09.2021 (unique identification number 2296.61321Х0010).ReferencesCasero R.A., Murray Stewart T., Pegg A.E. Polyamine metabolism and cancer: treatments, challenges and opportunities. Nat. Rev. Cancer. 2018;18(11):681–695. https://doi.org/10.1038/s41568-018-0050-3Casero R.A., Murray Stewart T., Pegg A.E. Polyamine metabolism and cancer: treatments, challenges and opportunities. Nat. Rev. Cancer. 2018;18(11):681–695. https://doi.org/10.1038/s41568-018-0050-3Khomutov M.A., Mikhura I.V., Kochetkov S.N., et al. C-Methylated Analogs of Spermine and Spermidine: Synthesis and Biological Activity. Russ. J. Bioorg. Chem. 2019;45(6):463–487. https://doi.org/10.1134/S1068162019060207Khomutov M.A., Mikhura I.V., Kochetkov S.N., et al. C-Methylated Analogs of Spermine and Spermidine: Synthesis and Biological Activity. Russ. J. Bioorg. Chem. 2019;45(6):463–487. https://doi.org/10.1134/S1068162019060207Goyal L., et al. Phase 1 study of N(1),N(11)-diethylnorspermine (DENSPM) in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Cancer Chemother. Pharmacol. 2013;72(6):1305–1314. https://doi.org/10.1007/s00280-013-2293-8Goyal L., et al. Phase 1 study of N(1),N(11)-diethylnorspermine (DENSPM) in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Cancer Chemother. Pharmacol. 2013;72(6):1305–1314. https://doi.org/10.1007/s00280-013-2293-8Murray-Stewart T.R., Woster P.M., Casero R.A. Targeting polyamine metabolism for cancer therapy and prevention. Biochem. J. 2016;473(19):2937–2953. https://doi.org/10.1042/bcj20160383Murray-Stewart T.R., Woster P.M., Casero R.A. Targeting polyamine metabolism for cancer therapy and prevention. Biochem. J. 2016;473(19):2937–2953. https://doi.org/10.1042/bcj20160383Ma J., et al. A Polyamine-Based Dinitro- Naphthalimide Conjugate as Substrates for Polyamine Transporters Preferentially Accumulates in Cancer Cells and Minimizes Side Effects in vitro and in vivo. Front. Chem. 2020;8:106. https://doi.org/10.3389/fchem.2020.00166Ma J., et al. A Polyamine-Based Dinitro- Naphthalimide Conjugate as Substrates for Polyamine Transporters Preferentially Accumulates in Cancer Cells and Minimizes Side Effects in vitro and in vivo. Front. Chem. 2020;8:106. https://doi.org/10.3389/fchem.2020.00166Thibault B., et al. F14512, a polyaminevectorized inhibitor of topoisomerase II, exhibits a marked anti-tumor activity in ovarian cancer. Cancer Lett. 2016; 370(1): 10–18. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2015.09.006Thibault B., et al. F14512, a polyaminevectorized inhibitor of topoisomerase II, exhibits a marked anti-tumor activity in ovarian cancer. Cancer Lett. 2016; 370(1): 10–18. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2015.09.006Kazakova O.B., et al. Evaluation of Cytotoxicity and α-Glucosidase Inhibitory Activity of Amide and Polyamino-Derivatives of Lupane Triterpenoids. Molecules. 2020;25(20):4833. https://doi.org/10.3390/molecules25204833Kazakova O.B., et al. Evaluation of Cytotoxicity and α-Glucosidase Inhibitory Activity of Amide and Polyamino-Derivatives of Lupane Triterpenoids. Molecules. 2020;25(20):4833. https://doi.org/10.3390/molecules25204833Hodon J., et al. Design and synthesis of pentacyclic triterpene conjugates and their use in medicinal research. Eur. J. Med. Chem. 2019;182:111653. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.111653Hodon J., et al. Design and synthesis of pentacyclic triterpene conjugates and their use in medicinal research. Eur. J. Med. Chem. 2019;182:111653. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.111653Mohamad Reza Nazifi S., et al. Structure–activity relationship of polyamine conjugates for uptake via polyamine transport system. Struct. Chem. 2019;30(10):175–184. https://doi.org/10.1007/s11224-018-1175-4Mohamad Reza Nazifi S., et al. Structure–activity relationship of polyamine conjugates for uptake via polyamine transport system. Struct. Chem. 2019;30(10):175–184. https://doi.org/10.1007/s11224-018-1175-4Markova A.A., Plyavnik N.V., Morozova N.G., et al. Antitumor phosphate-containing lipids and non-phosphorus alkyl cationic glycerolipids: Chemical structures and perspectives of drug development. Russ. Chem. Bull. 2014;63(5):1081–1087. https://doi.org/10.1007/s11172-014-0552-4Markova A.A., Plyavnik N.V., Morozova N.G., et al. Antitumor phosphate-containing lipids and non-phosphorus alkyl cationic glycerolipids: Chemical structures and perspectives of drug development. Russ. Chem. Bull. 2014;63(5):1081–1087. https://doi.org/10.1007/s11172-014-0552-4Varlamova E.A., Isagulieva A.K., Morozova N.G., et al. Non-Phosphorus Lipids As New Antitumor Drug Prototypes. Russ. J. Bioorg. Chem. 2021;47(5):965–979. https://doi.org/10.1134/S1068162021050356Varlamova E.A., Isagulieva A.K., Morozova N.G., et al. Non-Phosphorus Lipids As New Antitumor Drug Prototypes. Russ. J. Bioorg. Chem. 2021;47(5):965–979. https://doi.org/10.1134/S1068162021050356Perevoshchikova K.A., Nichugovskiy A.I., Isagulieva A.K., et al. Synthesis of novel lipophilic tetraamines with cytotoxic activity. Mendeleev Commun. 2019;29(6):616–618. https://doi.org/10.1016/j.mencom.2019.11.003Perevoshchikova K.A., Nichugovskiy A.I., Isagulieva A.K., et al. Synthesis of novel lipophilic tetraamines with cytotoxic activity. Mendeleev Commun. 2019;29(6):616–618. https://doi.org/10.1016/j.mencom.2019.11.003Saddique F.A., Zahoor A.F., Faiz S., et al. Recent trends in ring opening of epoxides by amines as nucleophiles. Synth. Commun. 2016;46(10):831–868. https://doi.org/10.1080/00397911.2016.1170148Saddique F.A., Zahoor A.F., Faiz S., et al. Recent trends in ring opening of epoxides by amines as nucleophiles. Synth. Commun. 2016;46(10):831–868. https://doi.org/10.1080/00397911.2016.1170148Cepanec I., Litvic M., Mikuldas H., et al. Calcium trifluoromethanesulfonate catalysed aminolysis of epoxides. Tetrahedron. 2003;59(14):2435–2439. https://doi.org/10.1016/S0040-4020(03)00292-8Cepanec I., Litvic M., Mikuldas H., et al. Calcium trifluoromethanesulfonate catalysed aminolysis of epoxides. Tetrahedron. 2003;59(14):2435–2439. https://doi.org/10.1016/S0040-4020(03)00292-8Ishigami K., Katsuta R., Shibata C., et al. Synthesis and structure revision of tyroscherin, and bioacрtivities of its stereoisomers against IGF-1-dependent tumor cells. Tetrahedron. 2009;65(18):3629–3638. https://doi.org/10.1016/j.tet.2009.03.003Ishigami K., Katsuta R., Shibata C., et al. Synthesis and structure revision of tyroscherin, and bioacрtivities of its stereoisomers against IGF-1-dependent tumor cells. Tetrahedron. 2009;65(18):3629–3638. https://doi.org/10.1016/j.tet.2009.03.003Petukhov I.A., Maslov M.A., Morozova N.G., et al. Synthesis of polycationic lipids based on cholesterol and spermine. Russ. Chem. Bull. 2010;59(1):260–268. https://doi.org/10.1007/s11172-010-0071-xPetukhov I.A., Maslov M.A., Morozova N.G., et al. Synthesis of polycationic lipids based on cholesterol and spermine. Russ. Chem. Bull. 2010;59(1):260–268. https://doi.org/10.1007/s11172-010-0071-x

The authors declare that there are no conflicts of interest present.