Получение производных замещенных фенолов с потенциальной антимикробной активностью

Цели. В связи с растущей резистентностью патогенных микроорганизмов к антибиотикам актуальной задачей является разработка новых противомикробных препаратов с уникальным механизмом действия. Немногие антимикробные препараты обладают широким спектром действия на грамположительные и грамотрицательные бактерии, плесени и дрожжи. В связи с этим, цель нашей работы – разработать способы синтеза биологически активных производных алкил-замещенных фенолов (реакций по гидроксигруппе) для исследования их биологического действия.

Методы. Синтез имидазолацетатов замещенных фенолов проводился в две стадии. На первой стадии было получено хлорацетильное производное выбранных соединений, к которому далее присоединялся имидазол. Реакции O-ацилирования на первой стадии синтеза проводились в различных условиях. Первый вариант синтеза проводили с использованием хлорацетилхлорида в качестве ацилирующего агента и высококипящего растворителя. Во втором варианте использовали хлоруксусный ангидрид, и была предпринята попытка заменить растворитель на низкокипящий. Также было синтезировано метоксипроизводное тимола по известной методике, с применением метилйодида и варьирования параметров реакции.

Результаты. Проведена оптимизация параметров хлорацетилирования и метоксилирования ароматических спиртов. Осуществлен подбор растворителей и соотношения реагентов в реакциях. Были синтезированы производные тимола (2-изопропил-5-метилфенола) и пропофола (2,6-изопропилфенола), содержащие имидазол в качестве дополнительного фармакофора, имеющего сродство к белкам клеточных мембран микроорганизмов. Также было получено метоксипроизводное тимола – ароматический простой эфир с повышенной гидрофобностью. Синтезированные соединения были охарактеризованы методом ЯМР-спектроскопии.

Выводы. Синтез хлорацетильных производных ароматических спиртов при охлаждении реакционной массы с использованием избытка ацилирующего агента и увеличением времени реакции (по сравнению с литературными данными) является более предпочтительным. Выход хлорацетета тимола составил 75%, хлорацетата пропофола – 30%, что можно объяснить стерически затрудненным реагированием спиртовой группы пропофола, имеющего изопропильные заместители по 2 и 6 положениям бензольного кольца.

1. Hoq M.I., Mitsuno K., Tsujino Y., Aoki T., Ibrahim, H.R. Triclosan–lysozyme complex as novel antimicrobial macromolecule: а new potential of lysozyme as phenolic drug-targeting molecule. Int.l J. Biol. Macromol. 2008;42(5):468–477. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2008.03.003

2. Kumar N., Goel N. Phenolic acids: natural versatile molecules with promising therapeutic applications. Biotechnol. Rep. 2019;24:e00370. https://doi.org/10.1016/j.btre.2019.e00370

3. Gligor O., Mocan A., Moldovan C., Locatelli M., Crișan G., Ferreira I.C. Enzyme-assisted extractions of polyphenols – a comprehensive review. Trends in Food Science and Technology. 2019;88:302–315. https://doi.org/10.1016/j.tifs.2019.03.029

4. Соловьева Н.Л., Сокуренко М.С. Технологии повышения стабильности полифенольных соединений в лекарственных препаратах (обзор). Разработка и регистрация лекарственных средств. 2016;4(17):82–91.

5. Lima M.C., Paiva de Sousa C., Fernandez-Prada C., Harel J., Dubreuil J.D., de Souza E.L. A review of the current evidence of fruit phenolic compounds as potential antimicrobials against pathogenic bacteria. Microb. Pathog. 2019;130:259–270. https://doi.org/10.1016/j.micpath.2019.03.025

6. Cai Y.-Z., Mei Sun, Jie Xing, Luo Q., Corke H. Structure–radical scavenging activity relationships of phenolic compounds from traditional Chinese medicinal plants. Life Sciences. 2006;78(25):2872–2888. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2005.11.004

7. Rossi R., Ciofalo M. An Updated Review on the Synthesis and Antibacterial Activity of Molecular Hybrids and Conjugates Bearing Imidazole Moiety. Molecules. 2020;25(21):5133. https://doi.org/10.3390/molecules25215133

8. Verma A., Joshi S., Singh D. Imidazole: having versatile biological activities. J. Chem. 2013;2013:329412. https://doi.org/10.1155/2013/329412

9. Walker K.A.M., Wallach M.B., Hirschfeld D.R. 1-(Naphthylalkyl)-1H-imidazole derivatives, a new class of anticonvulsant agents. J. Med. Chem. 1981;24(1):67–74. https://doi.org/10.1021/jm00133a015

10. Karakurt A., Dalkara S., Özalp M., Özbey S., Kendi E., Stables J.P. Synthesis of some 1-(2-naphthyl)-2- (imidazole-1-yl)ethanone oxime and oxime ether derivatives and their anticonvulsant and antimicrobial activities. Eur. J. Med. Chem. 2001;36(5):421–433. https://doi.org/10.1016/s0223-5234(01)01223-5

11. Ksiezopolska E., Gabaldón T. Evolutionary Emergence of Drug Resistance in Candida Opportunistic Pathogens. Genes. 2018;9(9):461. https://doi.org/10.3390/genes9090461

12. Tosi M., Roat E., De Biasi S., Munari E., Venturelli S., Coloretti I., Biagioni E., Cossarizza A., Girardis M. Multidrug resistant bacteria in critically ill patients: a step further antibiotic therapy. J. Emerg. Crit. Care Med. 2018;2:103. https://doi.org/10.21037/JECCM.2018.11.08

13. Frei R., Breitbach A.S., Blackwell H.E. 2-Aminobenzimidazole derivatives strongly inhibit and disperse Pseudomonas aeruginosa biofilms. Angew. Chem. Int. Ed. 2012;51(21):5226–5229. https://doi.org/10.1002/anie.201109258

14. Mamolo M.G., Zampieri D., Falagiani V., Vio L., Banfi E. Synthesis and antifungal activity of (±)-1-(5-aryl- -3-pyridin-2-yl-4,5-dihydro-pyrazol-1-yl)-2-imidazol-1-ylethanone derivatives. Il Farmaco. 2003;58(4):315–322. https://doi.org/10.1016/s0014-827x(02)00006-x

15. Ashraf Z., Rafiq M., Seo S.-Y., Kwon K.S., Babar M.M., Sadaf Zaidi N.-S. Kinetic and in silico studies of novel hydroxy-based thymol analogues as inhibitors of mushroom tyrosinase. Eur. J. Med. Chem. 2015;98:203–211. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2015.05.031

16. Абдушукуров А.К., Юсуфов М.С., Хуррамов Э.Н., Шахриев Х. Хлорацетилирование 4-гидроксиацетанилида. Universum: Технические науки. 2018;5(50). URL: http://7universum.com/ru/tech/archive/item/5915 [Abdushukurov A.K., Yusufov M.S., Khurramov E.N., Shakhriev H. Chlorocetylation of 4-hydroxyacetanilide. Universum: Tekhnicheskie nauki = Universum: Eng. Sci. 2018;5(50). URL: http://7universum.com/ru/tech/archive/item/5915]

17. Horne G., Mills S.J., Potter B.V. First derivatives of myo-inositol 1,4,6-trisphosphate modified at positions 2 and 3: structural analogues of D-myo-inositol 1,4,5- trisphosphate. Carbohydr. Res. 2004;339(1):51–65. https://doi.org/10.1016/j.carres.2003.09.008