Синтез производных аминокислот на основе диэтаноламина с симметричными и асимметричными радикалами в гидрофобном домене с потенциальной антимикробной активностью

Цели. Резистентность к антибиотикам и другим антимикробным препаратам является острой проблемой современности. Поиск новых антибактериальных агентов, преодолевающих резистентность патогенных штаммов бактерий, является востребованным в химико-фармацевтической промышленности. На сегодняшний день известно, что молекулы, обладающие антимикробной активностью, должны быть амфифильной природы, иметь небольшой размер, нести один или несколько положительных зарядов, а также обладать необходимой степенью гидрофобности, выраженной величиной гидрофильно-липофильного баланса. Такими структурами могут выступать антимикробные пептиды или пептидомиметики. Целью данного исследования была разработка универсальной схемы и проведение синтеза ряда производных аминокислот на основе диэфиров диэтаноламина с симметричными и асимметричными радикалами в гидрофобном блоке с потенциальной антибактериальной активностью.

Методы. Анализ химических реакций, выделение и очистку полученных соединений проводили с помощью тонкослойной и колоночной хроматографии. Обнаружение веществ осуществляли методом тонкослойной хроматографии с использованием нингидриновой реакции для их визуализации на пластинах. Структуры полученных соединений подтверждали методом ¹Н-ЯМР спектроскопии.

Результаты. Проведен расчет величин гидрофильно-липофильного баланса производных диэтаноламина и выбраны образцы для последующего синтеза. Разработаны схемы получения производных аминокислот на основе диэфиров диэтаноламина с симметричными и асимметричными радикалами в гидрофобном домене и проведен синтез пяти новых соединений, в состав гидрофильных блоков которых входят остатки таких аминокислот, как глицин, β-аланин, L-орнитин и L-лизин.

Выводы. Произведена оценка потенциальной антимикробной активности синтезированных пептидомиметиков по величине их гидрофильно-липофильного баланса с помощью программы ACD/Labs Log P. Синтезированы новые амфифилы на основе аминокислот и диэтаноламина, структуры которых подтверждены данными ¹H-ЯМР спектроскопии.

1. Tacconelli E., Magrini N., Kahlmeter G., Singh N. Global priority list of antibiotic-resistant bacteria to guide research, discovery, and development of new antibiotics. World Health Organization. 2017;27:318–327.

2. Tacconelli E., Carrara E., Savoldi A., Harbarth S., Mendelson M., Monnet D.L., Carmeli Y., et al. Discovery, research, and development of new antibiotics: the WHO priority list of antibiotic-resistant bacteria and tuberculosis. Lancet Infect. Dis. 1018;18(3):318–327. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(17)30753-3

3. Tincho M.B., Morris T., Mey M., Pretorius A. Antibacterial Activity of Rationally Designed Antimicrobial Peptides. Int. J. Microbiol. 2020;2020:2131535. https://doi.org/10.1155/2020/2131535

4. Semenov V.V., Raihstat M.M., Konyushkin L.D., Semenov R.V., Blaskovich M.A.T., Zuegg J., Elliott A.G., Hansford K.A., Cooper M.A. Antimicrobial screening of a historical collection of over 140000 small molecules. Mend. Comm. 2021;31(4):484–487. https://doi.org/10.1016/j.mencom.2021.07.015

5. Antipin I.S., Alfimov M.V., Arslanov V.V. Burilov V.A., Vatsadze S.Z., et al. Functional supramolecular systems: design and applications. Russ. Chem. Rev. 2021;90(8):895–1107. http://dx.doi.org/10.1070/RCR5011

6. Giuliani A., Pirri G., Nicoletto S. Antimicrobial peptides: an overview of a promising class of therapeutics. Open Life Sciences. 2007;2(1):1–33. https://doi.org/10.2478/s11535-007-0010-5

7. Amerikova M., Pencheva El-Tibi I., Maslarska V., Bozhanov S., Tachkov K. Antimicrobial activity, mechanism of action, and methods for stabilisation of defensins as new therapeutic agents. Biotechnol. Biotechnolog. Equip. 2019;33(1):671–682. https://doi.org/10.1080/13102818.2019.1611385

8. Seyfi R., Kahaki F.A., Ebrahimi T., Montazersaheb S., Eyvazi S., Babaeipour V., Tarhriz V. Antimicrobial Peptides (AMPs): Roles, Functions and Mechanism of Action. Int. J. Pept. Res. Ther. 2019;26:1451–1463. https://doi.org/10.1007/s10989-019-09946-9

9. Lenci E., Trabocchi A. Peptidomimetic toolbox for drug discovery. Chem. Soc. Rev. 2020;49(11):3262–3277. https://doi.org/10.1039/d0cs00102c

10. Qvit N., Rubin S.J.S., Urban T.J., Mochly-Rosen D., Gross E.R. Peptidomimetic therapeutics: scientific approaches and opportunities. Drug Discov. Today. 2017;22(2):454–462. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2016.11.003

11. Dias C., Rauter A.P. Membrane-targeting antibiotics: recent developments outside the peptide space. Fut. Med. Chem. 2019;11(3):211–228. https://doi.org/10.4155/fmc-2018-0254

12. Green R.M., Bicker K.L. Evaluation of peptoid mimics of short, lipophilic peptide antimicrobials. Int. J. Antimicrob. Agents. 2020;56(2):106048. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.106048

13. Kim E.Y., Han S.H., Kim J.M., Kim S.M., Shin S.Y. Short antimicrobial peptidomimetic SAMP-5 effective against multidrug-resistant gram-negative bacteria. J. Anal. Sci. Technol. 2021;12(1):29. https://doi.org/10.1186/s40543-021-00281-7

14. Chen Y., Li H., Liu J., Zhong R., Li H., Fang S., Liu S., Lin S. Synthesis and biological evaluation of indole-based peptidomimetics as antibacterial agents against Gram-positive bacteria. Eur. J. Med. Chem. 2021;226:113813. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2021.113813

15. Kumar P., Kizhakkedathu J.N., Straus S.K. Antimicrobial peptides: diversity, mechanism of action and strategies to improve the activity and biocompatibility in vivo. Biomolecules. 2018;8(1):4. https://doi.org/10.3390/biom8010004

16. Zhang E., Bai P.-Y., Cui D.-Y., Chu W.-C., Hua Y.-G., Liu Q., et al. Synthesis and bioactivities study of new antibacterial peptide mimics: The dialkyl cationic amphiphiles. Eur. J. Med. Chem. 2018;143:1489–1509. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2017.10.044

17. Mood E.H., Goltermann L., Brolin C., Cavaco L.M., Nejad A.J., Yavari N., Frederiksen N., Franzyk H., Nielsen P.E. Antibiotic Potentiation in Multidrug-Resistant GramNegative Pathogenic Bacteria by a Synthetic Peptidomimetic. ACS Infect. Dis. 2021;7(8):2152–2163. https://doi.org/10.1021/acsinfecdis.1c00147

18. Li H., Fu S., Wang Y., Yuan X., Liu L., Dong H., Wang Q., Zhang Z. Antimicrobial and antitumor activity of peptidomimetics synthesized from amino acids. Bioorg. Chem. 2021;106:104506. https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2020.104506

19. Филатова С.М., Дениева З.Г., Буданова У.А., Себякин Ю.Л. Синтез низкомолекулярных антибактериальных пептидных миметиков на основе диалкили диациламинов. Вестник Московского университета. Серия 2. Химия. 2020;61(6):405–413.

20. Дениева З.Г., Романова Н.А., Бодрова Т.А., Буданова У.А., Себякин Ю.Л. Синтез амфифильных пептидомиметиков на основе алифатических производных природных аминокислот. Вестник Московского университета. Серия 2. Химия. 2019;60(6):397–404.

21. Дениева З.Г., Буданова У.А., Себякин Ю.Л. Синтез катионных и ионизируемых амфифилов на основе геминального аминодиола как потенциальных транспортных систем миРНК. Тонкие химическиетехнологии. 2019;14(3):42–49. https://doi.org/10.32362/2410-6593-2019-14-3-42-49

22. Марусова (Соловьева) В.В., Загитова Р.И., Буданова У.А., Себякин Ю.Л. Мультифункциональные производные липоаминокислот с потенциальной биологической активностью. Вестник Московского университета. Серия 2. Химия. 2018;59(2):157–163.