Применение микрофлюидного аппаратного оснащения в синтезе производных олигогексаметиленгуанидина

Цели. Разработать методику микрофлюидного синтеза солей олигогексаметиленгуанидина в реакторе проточного типа и оценить ее эффективность по сравнению с синтезом в классическом емкостном реакторе, а также сравнить чистоту продуктов, полученных данными методами.
Методы. Синтез олигогексаметиленгуанидина дигидрокарбоната (ОГМГ-ДГК) проводили с применением микрофлюидного аппаратного оснащения и классическим методом в объеме. Подтверждение чистоты и структуры полученного продукта осуществляли с помощью 13C ЯМР спектроскопии и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
Результаты. Спектр 13C ЯМР ОГМГ-ДГК при классическом синтезе в объеме демонстрирует, что продукт является неразветвленным и содержит дополнительно неидентифицируемые примеси в отличие от образца, полученного микрофлюидным способом. Анализ методом ВЭЖХ показал, что образец ОГМГ-ДГК, синтезированный с помощью микрофлюидной технологии, имеет в 1.5 раза более низкое содержание исходных мономеров.
Выводы. Синтез ОГМГ-ДГК в проточном реакторе имеет преимущество по сравнению с классическим способом синтеза в объеме, поскольку выдает продукт с более высокой степенью чистоты.

1. Wanted: a reward for antibiotic development. Nat. Biotechnol. 2018;36(7):555. https://doi.org/10.1038/nbt.4193

2. Gil-Gil T., Laborda P., Sanz-García F., HernandoAmado S., Blanco P., Martínez J.L. Antimicrobial resistance: A multifaceted problem with multipronged solutions. Microbiologyopen. 2019;8(11):e945. https://doi.org/10.1002/mbo3.945

3. Асямова А.В., Герунов В.И. Производные гуанидина в медицине и сельском хозяйстве. Вестник Омского ГАУ. 2017:4(29):130–135.

4. Pasero C., D’Agostino I., De Luca F., Zamperini C., Deodato D., Truglio G.I., Sannio F., Del Prete R., Ferraro T., Visaggio D., Mancini A., Guglielmi M.B, Visca P., Docquier J.-D., Botta M. Alkylguanidine Compounds as Potent Broad-Spectrum Antibacterial Agents: Chemical Library Extension and Biological Characterization. J. Med. Chem. 2018;61(20):9162–9176. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.8b00619

5. Beliakov S.V., Shatalov D.O., Kedik S.A., Aydakova A.V., Zasypkina N.A. Preliminary in vitro and in vivo evaluation of specific activity of branched oligohexamethyleneguanidine hydrochloride. Drug Dev. Ind. Pharm. 2020;46(9):1517–1523. https://doi.org/10.1080/03639045.2020.1810267

6. Hua D., Hongtao Yu. New Antibiotics: Where Are They? Biomed. J. Sci. & Tech. Res. 2018;10(1):7629–7631. http://dx.doi.org/10.26717/BJSTR.2018.10.001909

7. Коваленко А.В., Шаталов Д.О., Кедик С.А., Громакова А.И., Каплун А.П., Иванов И.С., Стерин И.В. Направление развития медикаментозной терапии инфекционных конъюнктивитов (обзор литературы). Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2019;22(12):5−11. https://doi.org/10.29296/25877313-2019-12-01

8. Воинцева, И.И., Гембицкий П.А. Полигуанидины– дезинфекционные средства и полифункциональные добавки. М.: ЛКМ-пресс; 2009. 304 с. ISBN 978-5-9901286-2-0

9. Weia D., Maa Q., Guana Y., Hua F., Zhenga A., Zhangb X., Tengb Z., Jiangb H. Structural characterization and antibacterial activity of oligoguanidine (polyhexamethylene guanidine hydrochloride). Materials Science and Engineering. 2009;29(6):1776–1780

10. Bally F., Serra C. A., Brochon C., Hadziioannou G. Synthesis of Branched Polymers under ContinuousFlow Microprocess: An Improvement of the Control of Macromolecular Architectures. Macromol. Rapid Commun. 2011;32:1820−1825

11. Manz A., Graber N., Widmer H.M. Miniaturized total chemical analysis systems: A novel concept for chemical sensing. Sensors and Actuators B. 1990;2(4):244–248.

12. Srinivasan R., Firebaugh S.L., Hsing I.-M., Ryley J., Harold M.P., Jensen K.F., Schmidt M.A. Chemical performance and high temperature characterization of micromachined chemical reactors. In: Proceedings of International Solid State Sensors and Actuators Conference (Transducers 1997). 1997;1:163–166. https://doi.org/10.1109/SENSOR.1997.613608

13. Schwalbe T., Autze V., Wille G. Chemical synthesis in microreactors. Chimia. 2002;56(11):636–646.

14. Marre S., Roig Y., Aymonier C. Supercritical microfluidics: Opportunities in flow-through chemistry and materials science. J. Supercrit. Fluids. 2012;66:251–264.

15. Kockmann N., Gottsponer M., Zimmermann B., Roberge D.M. Enabling continuous-flow chemistry in microstructured devices for pharmaceutical and fine-chemical production. Chem. Eur. J. 2008;14:7470–7477. https://doi.org/10.1002/chem.200800707

16. Bally F., Serra C. A., Brochon C., Hadziioannou G. Synthesis of Branched Polymers under ContinuousFlow Microprocess: An Improvement of the Control of Macromolecular Architectures. Macromol. Rapid Commun. 2011;32:1820−1825.

17. Иванов И.С., Кедик С.А., Шаталов Д.О., Легонькова О.А., Aйдакова А.В., Норин А.М., Харьковская М.Д. Перспективы применения микрофлюидики для синтеза соединений алкиленгуанидинового ряда. Все материалы. Энциклопедический справочник. 2020;12:30–37. https://doi.org/10.31044/1994-6260-2020-0-12-30-37

18. Шаталов Д.О., Кедик С.А., Беляков С.В., Иванов И.С., Айдакова А.В., Седишев И.П. Способ получения солей разветвленного олигогексаметиленгуанидина, имеющих степень чистоты, достаточную для их применения в качестве фармацевтической субстанции: пат. 2729421 РФ. Заявка № 2019122256; заявл. 15.07.2019; опубл. 06.08.2020. Бюл. № 22.

19. Кедик С.А., Седишев И.П., Панов А.В., Жаворонок Е.С., Ха А.К. Разветвленные олигомеры на основе производного гуанидина и содержащее их дезинфицирующее средство: пат. 2443684 РФ. Заявка № 2010150831/04; заявл. 13.12.2010; опубл. 27.02.2012. Бюл. № 6.