Аминокислотные производные природных хлоринов как платформа для создания таргетных фотосенсибилизаторов в онкологии

Цели. Целью настоящей работы является получение аминокислотных производных хлорофилла а и бактериохлорофилла а для направленной доставки пигментов в опухолевые очаги, увеличения биосовместимости и, как следствие, уменьшения побочного токсического действия. Кроме фотодинамической эффективности для полученных конъюгатов фотосенсибилизаторов с аминокислотами ожидается дополнительный цитотоксический эффект, вызванный участием последних во внутриклеточных биохимических процессах, включая взаимодействие с компонентами глутатионовой антиоксидантной системы, приводящее к уязвимости опухолевых клеток к окислительному стрессу.

Методы. В настоящей работе реализована оптимизация структуры высокоэффективного ИК-фотосенсибилизатора на основе О-пропилоксим-N-пропоксибактериопурпуринимида (DPBP), поглощающего при 800 нм и показавшего фотодинамическую эффективность для лечения глубокозалегающих и пигментированных опухолей, путем введения на периферию макроцикла метиловых эфиров L-лизина, L-аргинина, метионинсульфоксимина (MSO) и бутионинсульфоксимина (BSO). Структура полученных соединений доказана методами масс-спектрометрии и ЯМР-спектроскопии, а фотоиндуцированная цитотоксичность исследована in vitro на линии клеток HeLa.

Результаты. Были получены конъюгаты О-пропилоксим-N-пропоксибактериопурпуринимида с аминокислотами и их производными, такими как, лизин, аргинин, метионинсульфоксимин и бутионинсульфоксимин. Показана хелатирующая способность конъюгата DPBP с лизином и получен его Sn(IV)-комплекс.

Выводы. Биологические испытания DPBP с метионинсульфоксимином и бутионинсульфоксимином показали 5–6 кратное увеличение фотоиндуцированной цитотоксичности по сравнению с исходным фотосенсибилизатором DPBP. При этом обнаружена высокая интернализация пигментов опухолевыми клетками, а темновая цитотоксичность (при отсутствии облучения) DPBP-MSO и DPBP-BSO увеличилась в 4 раза по сравнению с исходным соединением DPBP, что может быть объяснено участием производных метионина в биохимических процессах опухолевой клетки.

1. Rakesh K.P., Darshini N., Manukumar H.M., Vivek H.K., Eissa M.Y.H., Prasanna D.S., Mallesha N. Xanthone. Conjugated аmino аcids as potential anticancer and DNA binding agents: molecular docking, cytotoxicity and SAR studies. Anticancer Agents Med. Chem. 2018;18(15):2169-2177. https://doi.org/10.2174/1871520618666180903105256

2. Sun J., Wei Q., Zhou Y., Wang J., Liu Q., Xu H. A systematic analysis of FDA-approved anticancer drugs. BMC Syst. Biol. 2017;11(s5):87. https://doi.org/10.1186/s12918-017-0464-7

3. Girasolo M., Rubino S., Portanova P., Calvaruso G., Ruisi G., Stocco G. New organotin(IV) complexes with L-Arginine, Nα - t -Boc-L-Arginine and L-AlanylL-Arginine: Synthesis, structural investigations and cytotoxic activity. Journal of Organometallic Chemistry. 2010;695(4):609-618. https://doi.org/10.1016/j.jorganchem.2009.11.002

4. Mody T.D. Pharmaceutical development and medical applications of porphyrin-type macrocycles. J. Porphyr. Phthalocyanines. 2000;4(4):362-367. https://doi.org/10.1002/(SICI)1099-1409(200006/07)4:4%3C362::AID-JPP250%3E3.0.CO;2-Z

5. Pandey R.K. Recent advances in photodynamic therapy. J. Porphyr. Phthalocyanines. 2000;4(4):368-373. https://doi.org/10.1002/(SICI)1099-1409(200006/07)4:4%3C368::AID-JPP244%3E3.0.CO;2-6

6. Zheng W., Zhao Y., Luo Q., Zhang Y., Wu K., Wang F. Multi-targeted anticancer agents. Curr. Top. Med. Chem. 2017;17:3084-3098. https://doi.org/10.2174/1568026617666170707124126

7. Stevens M., Frobisher C., Hawkins M., Jenney M., Lancashire E., Reulen R., Taylor A., Winter D. The British childhood cancer survivor study: objectives, methods, population structure, response rates and initial descriptive information. Pediatr. Blood Cancer. 2008;50:1018-1025. https://doi.org/10.1002/pbc.21335

8. He R., Finan B., Mayer J.P., DiMarchi R.D. Peptide conjugates with small molecules designed to enhance efficacy and safety. Molecules. 2019;24:11-14. https://doi.org/10.3390/molecules24101855

9. Hoppenz P., Els-Heindl S., Beck-Sickinger A.G. Peptide-drug conjugates and their targets in advanced cancer therapies. Front. Chem. 2020;8:1-24. https://doi.org/10.3389/fchem.2020.00571

10. Calvaresi E.C., Hergenrother P.J. Glucose conjugation for the specific targeting and treatment of cancer. Chem. Sci. 2013;4:2319-2333. https://doi.org/10.1039/c3sc22205e

11. Hossain F., Andreana P.R. Developments in carbohydrate-based cancer therapeutics. Pharmaceuticals. 2019;12(2):84. https://doi.org/10.3390/ph12020084

12. Posocco B., Dreussi E., De Santa J., Toffoli G., Abrami M., Musiani F., Grassi M., Farra R., Tonon F., Grassi G., Dapas B. Polysaccharides for the delivery of antitumor drugs. Materials (Basel). 2015;8(5):2569-2615. https://doi.org/10.3390/ma8052569

13. Zhang L., Sui C., Yang W., Luo Q. Amino acid transporters: Emerging roles in drug delivery for tumortargeting therapy. Asian J. Pharm. Sci. 2020;15(2):192-206. https://doi.org/10.1016/j.ajps.2019.12.002

14. Lu Y., Wang W., Wang J., Yang C., Mao H., Fu X., Wu Y., Cai J., Han J., Xu Z., Zhuang Z., Liu Z., Hu H., Chen B. Overexpression of arginine transporter CAT-1 is associated with accumulation of L-arginine and cell growth in human colorectal cancer tissue. PLoS One. 2013;8(9):1-8. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0073866

15. Facon T., Mary J.Y., Hulin C., Benboubker L., Attal M., Pegourie B., Renaud M., Harousseau J.L., Guillerm G., Chaleteix C., Dib M., Voillat L., Maisonneuve H., Troncy J., Dorvaux V., Monconduit M., Martin C., Casassus P., Jaubert J., Jardel H., Doyen C., Kolb B., Anglaret B., Grosbois B., Yakoub-Agha I., Mathiot C., Avet-Loiseau H. Melphalan and prednisone plus thalidomide versus melphalan and prednisone alone or reduced-intensity autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 99-06): a randomised trial. Lancet. 2007;370(9594):1209-18. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(07)61537-2

16. Spanswick V.J., Lowe H.L., Newton C., Bingham J.P., Bagnobianchi A., Kiakos K., Craddock C., Ledermann J.A., Hochhauser D., Hartley J.A. Evidence for different mechanisms of “unhooking” for melphalan and cisplatin-induced DNA interstrand cross-links in vitro and in clinical acquired resistant tumour samples. BMC Cancer. 2012;12(1):1-13. https://doi.org/10.1186/1471-2407-12-436

17. Baker A., Kanofsky J.R., Quenching of singlet oxygen by biomolecules from L1210 leukemia cells. Photochem. Photobiol. 1992;55(4):523-8. https://doi.org/10.1111/j.1751-1097.1992.tb04273.x

18. Moan J. On the diffusion length of singlet oxygen in cells and tissues. J. Photochem. Photobiol. B Biol. 1990;6(3):343-347. https://doi.org/10.1016/1011-1344(90)85104-5

19. Grin M., Mironov A., Shtil A. Bacteriochlorophyll a and its derivatives: chemistry and perspectives for cancer therapy. Anticancer. Agents Med. Chem. 2012;8(6):683-697. https://doi.org/10.2174/1871520610808060683

20. Mironov A.F., Grin M.A., Pantushenko I.V., Ostroverkhov P.V., Ivanenkov Y.A., Filkov G.I., Plotnikova E.A., Karmakova T.A., Starovoitova A.V., Burmistrova N.V., Yuzhakov V.V., Romanko Y.S., Abakumov M.A., Ignatova A.A., Feofanov A.V., Kaplan M.A., Yakubovskaya R.I., Tsigankov A.A., Majouga A.G. Synthesis and Investigation of photophysical and biological properties of novel s-containing bacteriopurpurinimides. J. Med. Chem. 2017;60(24):10220-10230. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.7b00577

21. Kessel D. Subcellular targets for photodynamic therapy: Implications for initiation of apoptosis and autophagy. J. Natl. Compr. Cancer Netw. 2012;2(02):56-59. https://doi.org/10.6004/jnccn.2012.0177

22. Kang J.H., Ko Y.T. Dual-selective photodynamic therapy with a mitochondria-targeted photosensitizer and fiber optic cannula for malignant brain tumors. Biomater. Sci. 2019;7(7):2812-2825. https://doi.org/10.1039/c9bm00403c

23. Morgan J., Oseroff A.R. Mitochondria-based photodynamic anti-cancer therapy. Adv. Drug Deliv. Rev. 2001;49(1-2):71-86. https://doi.org/10.1016/S0169-409X(01)00126-0

24. Thomas A.P., Palanikumar L., Jeena M.T., Kim K., Ryu J.H. Cancer-mitochondria-targeted photodynamic therapy with supramolecular assembly of HA and a water soluble NIR cyanine dye. Chem. Sci. 2017;8:8351-8356. https://doi.org/10.1039/c7sc03169f

25. Mahalingam S.M., Ordaz J.D., Low P.S. Targeting of a photosensitizer to the mitochondrion enhances the potency of photodynamic therapy. ACS Omega. 2018;3(6): 6066-6074. https://doi.org/10.1021/acsomega.8b00692

26. Rosenbach-Belkin V., Chen L., Fiedor L., Tregub I., Pavlotsky F., Brumfeld V., Salomon Y., Scherz A. Serine conjugates of chlorophyll and bacteriochlorophyll: Photocytotoxicity in vitro and tissue distribution in mice bearing melanoma tumors. Photochem. Photobiol. 1996;64(1):174-181. https://doi.org/10.1111/j.1751-1097.1996.tb02439.x

27. Brandis A.S., Salomon Y., Scherz A. Chlorophyll Sensitizers in Photodynamic Therapy. In: Grimm B., Porra R.J., Rüdiger W., Scheer H. (eds). Chlorophylls and Bacteriochlorophylls. Advances in Photosynthesis and Respiration, vol 25. Dordrecht: Springer, 2006, 461-483. https://doi.org/10.1007/1-4020-4516-6_32

28. Hargus J., Fronczek F., Vicente M., Smith K. Mono-(L)-aspartylchlorine-e6 . Photochemistry and Photobiology. 2007;83:1006-1015. https://doi.org/10.1111/j.1751-1097.2007.00092.x

29. Jinadasa R.G.W., Hu X., Grac M., Vicente H., Smith K.M. Syntheses and cellular investigations of 173 -, 152 -, and 131 -amino acid derivatives of chlorin e6. J. Med. Chem. 2011;54(21):7464-7476. https://doi.org/10.1021/jm2005139

30. Serra V.V., Zamarron A., Faustino M.A.F., La Cruz M.C.I.D., Blázquez A., Rodrigues J.M.M., Neves M.G.P.M.S., Cavaleiro J.A.S., Juarranz A., Sanz-Rodríguez F. New porphyrin amino acid conjugates: Synthesis and photodynamic effect in human epithelial cells. Bioorganic Med. Chem. 2010;18(16):6170-6178.

31. Wang A., Zhou R., Zhou L., Sun K., Jiang J., Wei S. Positively charged phthalocyanine-arginine conjugates as efficient photosensitizer for photodynamic therapy. Bioorganic Med. Chem. 2017;25(17):1643-1651. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2017.01.029

32. Meng S., Xu Z., Hong G., Zhao L., Zhao Z., Guo J., Ji H., Liu T. Synthesis, Characterization and in Vitro Photodynamic Antimicrobial Activity of Basic Amino AcidPorphyrin Conjugates. European Journal of Medicinal Chemistry. 2015;92:35-48. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2014.12.029

33. Lu S.C. Regulation of glutathione synthesis. Mol. Aspects Med. 2009;30(1-2):42-59. https://doi.org/10.1016/j.mam.2008.05.005

34. Singh S., Khan A.R., Gupta A.K. Role of glutathione in cancer pathophysiology and therapeutic interventions. J. Exp. Ther. Oncol. 2012;9(4):303-16.

35. Grin M.A., Pogorilyy V.A., Noev A.N., Tikhonov S.I., Majouga A.G., Mironov A.F. Bacteriochlorophyll a derivatives with sulfur-containing amino acids as promising photosensitizers for cancer PDT. Macroheterocycles. 2018;11:89-94. https://doi.org/10.6060/mhc180176p

36. Gielen M. Organotin compounds and their therapeutic potential: a report from the Organometallic Chemistry Department of the Free University of Brussels. Applied Organometallic Chemistry. 2002;16(9):481-494. https://doi.org/10.1002/aoc.331

37. Gielen M. Tin-based antitumour drugs. Coordination Chemistry Reviews. 1996;151:41-51. https://doi.org/10.1016/S0010-8545(96)90193-9

38. Gielen M., Biesemans M., Willem R. Organotin compounds: from kinetics to stereochemistry and antitumour activities. Applied organometallic chemistry. 2005;19(4):440-450. https://doi.org/10.1002/aoc.771

39. Bregadze V.I., Glazun S.A. Metal-containing carboranes with antitumor activity. Russian Chemical Bulletin. 2007;56(4):643-659.

40. Montero D., Tachibana C., Rahr Winther J., Appenzeller-Herzog C., Intracellular glutathione pools are heterogeneously concentrated. Redox Biol. 2013;1(1):508-513. https://doi.org/10.1016/j.redox.2013.10.005