ВЫБОР ЗАЩИТНЫХ ГРУПП ПРИ ОПТИМИЗАЦИИ СИНТЕЗА МОНОМЕРОВ γ-ПНК НА ОСНОВЕ L-ГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ

Работа посвящена оптимизации синтеза γ-(S)-карбоксиэтильных мономеров ПНК на основе L-Glu. ПНК - перспективные соединения, которые гибридизуются с ДНК или РНК, а благодаря своим свойствам находят применение в молекулярной биологии, персонализированной медицине, а также могут использоваться для создания наноматериалов. Для увеличения выхода целевых мономеров было предложено заменить бензильную защитную группу на карбокси-функции бокового радикала на циклогексильную. Были предложены две синтетические схемы. В первой из них исходным соединением выступала γ-бензил-N-Boc-глутаминовая кислота, которую восстанавливали до β-аминоспирта; гидроксильную функцию защищали диметил-трет-бутилсилильной группой; бензиловый эфир в боковом радикале расщепляли восстановлением на палладиевом катализаторе, используя формиат аммония. Однако осуществить последующее ацилирование циклогексилового спирта не удалось. Во второй из предложенных схем была использована известная последовательность реакций, которая привела к образованию циклического производного Cbz-защищенной глутаминовой кислоты. Затем данным соединением ацилировали циклогексиловый спирт с получением целевого сложного эфира. Последующая трансформация защитных групп эфира приводила в три стадии к дизащищенной L-глутаминовой кислоте. Затем реакцией восстановления был получен желаемый защищенный β-аминоспирт, содержащий циклогексильную защитную группу в боковом радикале. Далее это соединение использовали в реакции Мицунобу с получением полностью защищенного остова мономера ПНК. Последовательно проведенная реакция тиолиза Ns-защитной группы привела к образованию целевого вторичного амина, стабильность которого существенно превзошла стабильность его аналога с бензильной защитой, полученного и исследованного ранее. При этом выход реакции тиолиза повысился в 2 раза. Структура новых соединений подтверждена данными 1Н-ЯМР-спектроскопии.

циклогексильная защитная группа, конденсация по Мицунобу, удаление орто-нитробензолсульфогруппы тиолизом

1. Nielsen P.E., Egholm M., Berg R.H., Buchardt O. Sequence-selective recognition of DNA by strand displacement with a thymine-substituted polyamide // Science. 1991. № 254 (5037). P. 1497-1500.

2. Varizhuk A.M., Dezhenkov A.V., Kirillova Yu.G. Chiral acyclic PNA modifications: Synthesis and properties // Studies in Natural Products Chemistry. 2016. V. 47. P. 261-305.

3. Egholm M., Buchardt O., Christensen L., Behrens C., Freier S.M., Driver D.A., Berg R.H., Kim S.K., Norden B., Nielsen P.E.PNA hybridizes to complementary oligonucleotides obeying the Watson-Crick hydrogen-bonding rules // Nature. 1993. № 365 (6446). P. 566-568.

4. Nielsen P.E. Peptide nucleic acid. A molecule with two identities. // Асс. Chem. Res. 1999. № 32. P. 624-630.

5. Chin J.Y., Kuan J.Y., Lonkar P.S., Krause D.S., Seidman M.M., Peterson K.R., Nielsen P.E., Kole R., Glazer P.M. Correction of a splice-site mutation in the beta-globin gene stimulated by triplex-forming peptide nucleic acids // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2008. № 105. P. 13514-13519.

6. Janowski B.A., Kaihatsu K., Huffman K.E., Schwartz J.C., Ram R., Hardy D., Mendelson C.R., Corey D.R. Inhibiting transcription of chromosomal DNA with antigene peptide nucleic acids // Nat. Chem. Biol. 2005. № 1. P. 210-215.

7. Myers C.P., Williams M.E. Directed self-assembly of inorganic redox complexes with artificial peptide scaffolds // Coord. Chem. Rev. 2010. № 254. P. 2416-2428.

8. Tackett A.J., Corey D.R., Raney K.D. Non-Watson-Crick interactions between PNA and DNA inhibit the ATPase activity of bacteriophage T4 Dda helicase // Nucleic Acids Res. 2002. № 30. P. 950-957.

9. Corradini R., Sforza S., Tedeschi T., Totsingan F., Manicardi A., Marchelli R. Peptide nucleic acids with a structurally biased backbone. Updated review and emerging challenges // Curr. Top Med. Chem. 2011. № 11(12). P. 1535-1554.

10. Sugiyama T., Kittaka A. Chiral peptide nucleic acids with a substituent in the N-(2-aminoethy)glycine backbone // Molecules. 2012. № 18(1). P. 287-310.

11. Kirillova Y.G., Boyarskaya N.P., Dezhenkov A.V., Tankevich M.V., Prokhorov I.A., Varizhuk A.M., Eremin S.V., Esipov D.S., Smirnov I.P., Pozmogova G.E. Polyanionic carboxyethyl peptide nucleic acids (ce-PNAs): Synthesis and DNA binding // PLoS ONE. 2015. V. 10(10). e0140468.

12. Falkiewicz B., Kołodziejczyk A.S., Liberek B., Wiśniewski K. Synthesis of achiral and chiral peptide nucleic acid (PNA) monomers using Mitsunobu reaction // Tetrahedron. 2001. V. 57. № 37. P. 7909-7917.

13. Manna A., Rapireddy S., Sureshkumar G., Ly D.H. Synthesis of optically-pure γPNA monomers: A comparative study Tetrahedron // 2015. V. 71. P. 3507-3514.

14. Boyarskaya N.P., Prokhorov D.I., Kirillova Yu.G., Zvonkova E.N., Shvets V.I. Synthesis of protected pseudopeptides from dicarboxylic amino acids by Mitsunobu condensation // Tetrahedron Lett. 2005. V. 46. № 43. P. 7359-7362.

15. Tam J.P. Cyclohexyl ester as a new protecting group for aspartyl peptides to minimize aspartimide formation in acidic and basic treatments // Tetrahedron Lett. 1979. № 42. P. 4033-4035.

16. Christensen L., Fitzpatrick R., Gildea B., Petersen K.H., Hansen H.F., Koch T. Egholm M., Buchardt O., Nielsen P.E., Coull J., Berg R.H. Solid-phase synthesis of peptide nucleic acids // J. Peptide Sci. 1995. № 1(3). P. 175-183.

17. Nielsen P.E., Haaima G., Lohse A., Buchardt O. Peptide nucleic acids (PNAs) containing thymine monomers derived from chiral amino acids: Hybridization and Solubility properties of D-lysine PNA // Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1996. № 35(17). P. 1939-1942.

18. Кириллова Ю.Г., Баранов А.В., Прохоров Д.И., Есипова О.В., В.И.Швец. Препаративное получение β-аминоспиртов из производных дикарбоновых аминокислот // Журн. орг. химии. 2009. № 9. С. 1330-1332.

19. Itoh M. Selective protection of α- or side-chain carboxyl groups of aspartic and glutamic acid. A facile synthesis of β-aspartyl and γ-glutamyl peptides // Chem. Pharm. Bull. 1969. № 17(8). P. 1679-1686.