Структурные особенности синтетических гликоконъюгатов и эффективность их взаимодействия с гликопротеиновыми рецепторами на поверхности гепатоцитов

Цели. Последние несколько лет исследования в области медицинской химии уделяют большое внимание созданию молекул, направленно воздействующих на конкретные системы организма человека, органы и ткани, что помогает снизить общее токсическое воздействие препаратов на их основе, уменьшить степень проявления побочных эффектов, а самое главное – многократно усилить их терапевтический эффект. Это может быть достигнуто при помощи специфического взаимодействия подобных веществ с активными центрами клеточных рецепторов. Например, класс гликопротеиновых рецепторов, располагающихся на поверхности клеток нервной ткани и паренхимы печени, селективно связывает различные гликопротеины и гликозиды, способствуя их проникновению внутрь клеток. В обзоре рассмотрено влияние таких особенностей структуры лигандов, как природа и длина связующего звена (спейсера) между углеводной и неуглеводной частями молекулы, количество углеводных остатков в составе одной молекулы, а также ряда других, на эффективность проникновения синтетических гликоконъюгатов в клетки печени.

Методы. В обзоре проанализировано 75 публикаций и обобщены результаты исследований, в которых с помощью in vitro и in vivo экспериментов устанавливается, какая структура искусственно синтезированных производных углеводов окажется наиболее оптимальной для направленной доставки лекарственных средств в клетки печени.

Результаты. На поверхности гепатоцитов (клеток печени) в большом количестве представлен асиалогликопротеиновый рецептор (ASGP-R), который почти не встречается на других типах клеток, что делает его идеальным рецептором-мишенью для направленного лечения заболеваний печени, в том числе таких трудно излечимых социально значимых заболеваний, как гепатоцеллюлярная карцинома и гепатит С. Разработан ряд разнообразных лигандов и систем направленной доставки к ASGP-R. Такие молекулы обязательно имеют в составе производные монои дисахаридов, чаще всего применяются D-глюкоза, D-галактоза, D-лактоза и N-ацетилглюкозамины. В обзоре приводятся примеры химических структур углеводсодержащих лигандов.

Заключение. Гликолипиды на основе D-углеводов в составе липосом обеспечивают их проникновение в клетки печени по механизму рецептор-опосредованного клатрин-зависимого эндоцитоза, который активируется при контакте углеводсодержащей части лиганда с активным центром ASGP-R. Показано, что для этого можно использовать как моновалентные производные углеводов, так и поливалентные гликоконъюгаты. Варьируя структуру лиганда и количество добавляемых к липосоме модификаций, можно достичь наибольшего терапевтического эффекта. Большое влияние на аффинность и клеточный ответ оказывают расстояние от поверхности липосомы до углеводного остатка (длина спейсера) и гидрофильно-липофильный баланс молекулы лиганда.

1. Farazi P.A., DePinho R.A. Hepatocellular carcinoma pathogenesis: From genes to environment. Nat. Rev. 2006;6:674-687. https://doi.org/10.1038/nrc1934

2. Llovet J.M., Burroughs A., Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet. 2003;362:1907-1917. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(03)14964-1

3. Lavanchy D. Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment, and current and emerging prevention and control measures. J. Viral Hepat. 2004;11:97-107. https://doi.org/10.1046/j.1365-2893.2003.00487.x

4. Jong Y.P. De, Rice C.M., Ploss A. Editorial evaluation of combination therapy against hepatitis C virus infection in human liver chimeric mice. J. Hepatol. 2011;54(5):848-850. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2010.09.034

5. Shulla A., Randall G. Hepatitis C virus-host interactions. In: Hepatitis C Virus I. / T. Miyamura, S.M. Lemon, C.M. Walker, T. Wakita (eds). Springer Japan, 2016; pp. 197-233. https://doi.org/10.1007/978-4-431-56098-2

6. Eisenberg C., Seta N., Appel M., Feldmann G. Asialoglycoprotein receptor in human isolated hepatocytes from normal liver and its apparent increase in liver with histological alterations. J. Hepatol. 1991;13:305-309. http://dx.doi.org/10.1016/0168-8278(91)90073-K

7. Poelstra K., Prakash J., Beljaars L. Drug targeting to the diseased liver. J. Control. Release. 2012;161(2):188-197. https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2012.02.011

8. Grewal P.K. The Ashwell–Morell Receptor. In: Methods in Enzymology. California: Elsevier Inc., 2010. Iss.1; pp. 223-241. https://doi.org/10.1016/S0076-6879(10)79013-3

9. Ashwell G., Harford J. Carbohydrate-specific receptors of the liver. Annu. Rev. Biochem. 1982;51(2):531-554. https://doi.org/10.1146/annurev.bi.51.070182.002531

10. Hubbard A.L., Stukenbrok H. An electron microscope autoradiographic study of the carbohydrate recognition systems in rat liver. J. Cell. Biol. 1979;83:65-81. https://doi.org/10.1083/jcb.83.1.65

11. Hardy M.R., Townsend R.R., Parkhurst S.M., Lee Y.C. Different modes of ligand binding to the hepatic galactose/N-acetylgalactosamine lectin on the surface of rabbit hepatocytes. Biochemistry. 1985;24:22-28. https://doi.org/10.1021/bi00322a004

12. Dotzauer A., Gebhardt U., Bieback K., Göttke U., Kracke A., Mages J., Lemon S.M., Vallbracht A. Hepatitis A virus-specific immunoglobulin A mediates infection of hepatocytes with hepatitis A virus via the asialoglycoprotein receptor. J. Virol. 2002;74(23):10950-10957. https://doi.org/10.1128/jvi.74.23.10950-10957.2000

13. Treichel U., Meyer zum Büschenfelde K.H., Stockert R.J., Poralla T. The asialoglycoprotein receptor mediates hepatic binding and uptake of natural hepatitis B virus particles derived from viraemic carriers. J. Gen. Virol. 1994;75(11):3021-3029. https://doi.org/10.1099/0022-1317-75-11-3021

14. Becker S., Spiess M., Klenk H.D. The asialoglycoprotein receptor is a potential liver-specific receptor for Marburg virus. J. Gen. Virol. 1995;76(2):393-399. https://doi.org/10.1099/0022-1317-76-2-393

15. Treichel U., Meyer zum Büschenfelde K.H., Dienes H.P., Gerken G. Receptor-mediated entry of hepatitis B virus particles into liver cells. Arch. Virol. 1997;142(3):493-498. https://doi.org/10.1007/s007050050095

16. Weigel P.H., Yik J.H.N. Glycans as endocytosis signals: the cases of the asialoglycoprotein and hyaluronan/chondroitin sulfate receptors. Biochim. Biophys. Acta. 2002;1572:341-363. https://doi.org/10.1109/vetecs.2000.851386

17. Cummings R.D., McEver R.P. C-type Lectins. Essentials of Glycobiology. NY: Cold Spring Harbor Labouratory Press, 2009. Iss. 2: 784 p.

18. Bischoffss J., Lodishst H.F. Two asialoglycoprotein receptor polypeptides in human hepatoma cells. J. Biol. Chem. 1987;262(24):11825-11832.

19. Huang X., Leroux J.-C., Castagner B. Well-defined multivalent ligands for hepatocytes targeting via asialoglycoprotein receptor. Bioconjug. Chem. 2017;28(2):283-295. https://doi.org/10.1021/acs.bioconjchem.6b00651

20. Henis Y.I., Katzir Z., Shia M.A., Lodish H.F. Oligomeric structure of the human asialoglycoprotein receptor: Nature and stoichiometry of mutual complexes containing H1 and H2 polypeptides assessed by fluorescence photobleaching recovery. J. Cell Biol. 1990;111(4):1409-1418. https://doi.org/10.1083/jcb.111.4.1409

21. McAbee D.D., Jiang X., Walsh K.B. Lactoferrin binding to the rat asialoglycoprotein receptor requires the receptor’s lectin properties. Biochem. J. 2000;348:113-117. https://doi.org/10.1042/0264-6021:3480113

22. Weis W.I., Taylor M.E., Drickamer K. The C-type lectin superfamily in the immune system. Immunol. Rev. 1998;163:19-34. https://doi.org/10.1111/j.1600-065X.1998.tb01185.x

23. Шуина Е.Д., Щелик И.С., Себякин Ю.Л. Синтез и свойства неогликолипидов на основе 2-амино-2-гидрок-симетилпропан-1,3-диола. Тонкие химические технологии. 2017;12(4):65-74. https://doi.org/10.32362/2410-6593-2017-12-4-65-74

24. Kawakami S., Hashida M. Glycosylation-mediated targeting of carriers. J. Control. Release. 2014;190:542-555. https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2014.06.001

25. Digiacomo L., Cardarelli F., Pozzi D., Palchetti S., Digman M.A., Gratton E., Capriotti A.L., Mahmoudi M., Caracciolo G. An apolipoprotein-enriched biomolecular corona switches the cellular uptake mechanism and trafficking pathway of lipid nanoparticles. Nanoscale. 2017;9(44):17254-17262. https://doi.org/10.1039/c7nr06437c

26. Futter C.E., Pearse A., Hewlett L.J., Hopkins C.R. Multivesicular endosomes containing internalized EGF- EGF receptor complexes mature and then fuse directly with lysosomes. J. Cell Biol. 1996;132(6):1011-1023. https://doi.org/10.1083/jcb.132.6.1011

27. Luzio J.P., Rous B.A., Bright N.A., Pryor P.R., Mullock B.M., Piper R.C. Lysosome-endosome fusion and lysosome biogenesis. J. Cell Sci. 2000;113:1515-1524.

28. Banizs A.B., Huang T., Nakamoto R.K., Shi W. Endocytosis pathways of endothelial cell derived exosomes. Mol. Pharm. 2018;15(12):5585-5590. https://doi.org/10.1021/acs.molpharmaceut.8b00765

29. Douam F., Lavillette D., Cosset F.L. The mechanism of HCV entry into host cells. Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. 2015;129:63-107. https://doi.org/10.1016/bs.pmbts.2014.10.003

30. Kawasaki T., Ashwell G. Carbohydrate structure of glycopeptides isolated from an hepatic membrane-binding protein specific for asialoglycoproteins. J. Biol. Chem. 1976;251(17):5292-5299.

31. Weis W.I., Drickamer K., Hendrickson W.A. Structure of a C-type mannose-binding protein complexed with an oligosaccharide. Nature. 1992;360:127-134. https://doi.org/10.1038/360127a0

32. Drickamer K., Mamon J.F., Binns G., Leung J.O. Primary structure of the rat liver asialoglycoprotein receptor. Structural evidence for multiple polypeptide species. J. Biol. Chem. 1984;259(2):770-778.

33. Hong W., Le A. Van, Doyle D. Identification and characterization of a murine receptor for galactose-terminated glycoproteins. Hepatology. 1988;8(3):553-558. https://doi.org/10.1002/hep.1840080320

34. Guan M., Zhou Yi, Zhu Q-L., Liu Y. N-Trimethyl chitosan nanoparticle-encapsulated lactosyl-norcantharidin for liver cancer therapy with high targeting efficacy. Nanomedicine Nanotechnology, Biol. Med. 2012;8(7):1172-1181. https://doi.org/10.1016/j.nano.2012.01.009

35. D’Souza A.A., Devarajan P. V. Asialoglycoprotein receptor mediated hepatocyte targeting – Strategies and applications. J. Control. Release. 2015;203:126-139. https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2015.02.022

36. Yoshino K., Nakamura K., Terajima Y., Kurita A. Comparative studies of irinotecan-loaded polyethylene glycol-modified liposomes prepared using different PEG-modification methods. Biochim. Biophys. Acta – Biomembr. 2012; 1818(11):2901-2907. https://doi.org/10.1016/j.bbamem.2012.07.011

37. Franssen E.J.F., Jansen R.W., Vaalburg M., Meijer D.K. Hepatic and intrahepatic targeting of an anti-inflammatory agent with human serum albumin and neoglycoproteins as carrier molecules. Biochem. Pharmacol. 1993;45(6):1215-1226. https://doi.org/10.1016/0006-2952(93)90273-Y

38. Rensen P.C.N., Sliedregt L.A., Ferns M., Kieviet E., van Rossenberg S.M., van Leeuwen S.H., van Berkel T.J., Biessen E.A. Determination of the upper size limit for uptake and processing of ligands by the asialoglycoprotein receptor on hepatocytes in vitro and in vivo. J. Biol. Chem. 2001;276(40):37577-37584. https://doi.org/10.1074/jbc.M101786200

39. Engel A., Chatterjee S.K., Al-Arifi A., Reiemann D., Langner J., Nuhn P. Influence of spacer length on interaction of mannosylated liposomes with human phagocytic cells. Pharm. Res. 2003;20(1):51-57. https://doi.org/10.1023/A:1022294624256

40. Makky A., Michel J-P., Maillaed P., Rosilio V. Biomimetic liposomes and planar supported bilayers for the assessment of glycodendrimeric porphyrins interaction with an immobilized lectin. Biochim. Biophys. Acta – Biomembr. 2011;1808(3):656-666. https://doi.org/10.1016/j.bbamem.2010.11.028

41. Sundler R. Studies on the effective size of phospholipid headgroups in bilayer vesicles using lectin-glycolipid interaction as a steric probe. Biochim. Biophys. Acta. 1984;771:59-67. https://doi.org/10.1016/0005-2736(84)90110-X

42. Sasaki A., Murahashi N., Yamada H., Morikawa A. Syntheses of novel galactosyl ligands for liposomes and their accumulation in the rat liver. Biol. Pharm. Bull. 1994;17(5):680-685. https://doi.org/10.1248/bpb.17.680

43. Yoshioka H., Ohmura T., Hasegawa M., Hirota S., Makino M., Kamiya M. Synthesis of galactose derivatives that render lectin-induced agglutinating ability to liposomes. J. Pharm. Sci. 1993;82(3):273-275. https://doi.org/10.1002/jps.2600820311

44. Shimada K., Kamps J.A., Regts J., Ikeda K., Shiozawa T., Hirota S., Scherphof G.L. Biodistribution of liposomes containing synthetic galactose-terminated diacylglyceryl-poly(ethyleneglycol)s. Biochim. Biophys. Acta – Biomembr. 1997;1326(2):329-341. https://doi.org/10.1016/S0005-2736(97)00036-9

45. Valentijn A.R.P.M., van der Marel G.A., Sliedregt L., van Berkel T. Solid-phase synthesis of lysine-based cluster galactosides receptor with high affinity for the asialoglycoprotein receptor. Tetrahedron. 1997;53(2):759-770. https://doi.org/10.1016/S0040-4020(96)01018-6

46. Biessen E.A.L., Broxterman H., van Boom J.H., van Berkel T.J. The cholesterol derivative of a triantennary galactoside with high affinity for the hepatic asialoglycoprotein receptor: A potent cholesterol lowering agent. J. Med. Chem. 1995;38:1846-1852. https://doi.org/10.1021/jm00011a003

47. Singh M., Ariatti M. Targeted gene delivery into HepG2 cells using complexes containing DNA, cationized asialoorosomucoid and activated cationic liposomes. J. Control. Release. 2003;92(3):383-394. https://doi.org/10.1016/S0168-3659(03)00360-2

48. Носова А.С., Колоскова О.О., Шиловский И.П., Себякин Ю.Л., Хаитов М.Р. Гликоконъюгаты на основе лактозы со спейсерами различной длины для создания транспортных систем к клеткам печени. Биомедицинская химия. 2017;63(5):467-471. https://dx.doi.org/10.18097/PBMC20176305467

49. Prakash T.P., Yu J., Migawa M.T., Kinberger G.A., Wan W.B., Østergaard M.E., Carty R.L., Vasquez G. Comprehensive structure activity relationship of triantennary N-acetylgalactosamine conjugated antisense oligonucleotides for targeted delivery to hepatocytes. J. Med. Chem. 2016; 59(6):2718-2733. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5b01948

50. Mukthavaram R., Marepally S., Venkata M.Y., Vegi G.N., Sistla R., Chaudhuri A. Cationic glycolipids with cyclic and open galactose head groups for the selective targeting of genes to mouse liver. Biomaterials. 2009;30(12):2369-2384. https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2008.12.074

51. Sun P., HeY., Lin M., Zhao Y. Glyco-regioisomerism effect on lectin-binding and cell-uptake pathway of glycopolymer-containing nanoparticles. ACS Macro Lett. 2014;3:96-101. https://doi.org/10.1021/mz400577p

52. Fukuda I., Mochizuki S., Sakurai K. Macrophage-targeting gene delivery using a micelle composed of mannose-modified lipid with triazole ring and dioleoyl trimethylammonium propane. Biomed. Res. Int. 2015;(10):1-8. https://doi.org/10.1155/2015/350580

53. Monestier M., Charbonnier P., Gateau C., Cuillel M., Robert F., Lebrun C., Mintz E., Renaudet O., Delangle P. ASGPR-mediated uptake of multivalent glycoconjugates for drug delivery in hepatocytes. ChemBioChem. 2016;17:590-594. https://doi.org/10.1002/cbic.201600023

54. Grant C.W.M., Peters M.W. Lectin-membrane interactions information from model systems. Biochim. Biophys. Acta – Rev. Biomembr. 1984;779(4):403-422. https://doi.org/10.1016/0304-4157(84)90018-2

55. Koloskova O.O., Budanova U.A., Shchelik I.C.,Shilovskii I.P., Khaitov M.R., Sebyakin Y.L. Examination the properties of lipopeptide liposomes modified by glycoconjugates. Nano Hybrids Compos. 2017;13:82-88. https://doi.org/10.4028/www.scientific.net/NHC.13.82

56. Sliedregt L.A.J.M., Rensen P.C., Rump E.T., van Santbrink P.J., Bijsterbosch M.K., Valentijn A.R., van der Marel G.A., van Boom J.H., van Berkel T.J., Biessen E.A. Design and synthesis of novel amphiphilic dendritic galactosides for selective targeting of liposomes to the hepatic asialoglycoprotein receptor. J. Med. Chem. 1999;42:609-618. https://doi.org/10.1021/jm981078h

57. Engel A., Chatterjee S.K., Al-Arifi A., Nuhn P. Influence of spacer length on the agglutination of glycolipid-incorporated liposomes by ConA as model membrane. J. Pharm. Sci. 2003;92(11):2229-2235. https://doi.org/10.1002/jps.10481

58. Narang A.S., Thoma L., Miller D.D., Mahato R.I. Cationic lipids with increased DNA binding affinity for nonviral gene transfer in dividing and nondividing cells. Bioconjug. Chem. 2005;16(1):156-168. https://doi.org/10.1021/bc049818q

59. Felgner J.H., Kumar R., Sridhar C.N., Wheeler C.J., Tsai Y.J., Border R., Ramsey P., Martin M., Felgner P.L. Enhanced gene delivery and mechanism studies with a novel series of cationic lipid formulations. J. Biol. Chem. 1994;269(4):2550-2561.

60. Maiti B., Kamra M., Karande A.A., Bhattacharya S. Transfection efficiencies of α-tocopherylated cationic gemini lipids with hydroxyethyl bearing headgroups under high serum conditions. Org. Biomol. Chem. 2018;11:1983-1993. https://doi.org/10.1039/c7ob02835k

61. Li H., Hao Y., Wang N., Wang L., Jia S., Wang Y., Yang L., Zhang Y., Zhang Z. DOTAP functionalizing single-walled carbon nanotubes as non-viral vectors for efficient intracellular siRNA delivery. Drug. Deliv. 2016;23(3):840-848. https://doi.org/10.3109/10717544.2014.919542

62. Berchel M., Akhter S., Berthe W., Gonçalves C., Dubuisson M., Pichon C., Jaffrès P-A., Midoux P. Synthesis of α-amino-lipophosphonates as cationic lipids or co-lipids for DNA transfection in dendritic cells. J. Mater. Chem. B. 2017;5(33):6869-6881. https://doi.org/10.1039/c7tb01080j

63. Zhao Y., Zhu J., Zhou H., Guo X., Tian T., Cui S., Zhen Y., Zhang S., Xu Y. Sucrose ester based cationic liposomes as effective non-viral gene vectors for gene delivery. Colloids Surfaces B Biointerfaces. 2016;145:454-461. https://doi.org/10.1016/j.colsurfb.2016.05.033

64. Chesnoy S., Huang L. Structure and function of lipid-DNA complexes for gene delivery. Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct. 2000;29:27-47. https://doi.org/10.1146/annurev.biophys.29.1.27

65. Zhao Y., Liu A., Du Y., Cao Y., Zhang E., Zhou Q., Hai H., Zhen Y.,Zhang S. Effects of sucrose ester structures on liposome-mediated gene delivery. Acta Biomater. 2018;72:278-286. https://doi.org/10.1016/j.actbio.2018.03.031

66. Kinberger G.A., Prakash T.P., Yu J., Vasquez G., Low A., Chappell A., Schmidt K., Murray H.M., Gaus H., Swayze E.E., Seth P.P. Conjugation of mono and di-GalNAc sugars enhances the potency of antisense oligonucleotides via ASGR mediated delivery to hepatocytes. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016;26(15):3690-3693. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2016.05.084

67. Oh H.R., Jo H.Y., Park J.S., Kim D.E., Cho J.Y., Kim P.H., Kim K.S. Galactosylated liposomes for targeted co-delivery of doxorubicin/vimentin siRNA to hepatocellular carcinoma. Nanomaterials. 2016;6(141). https://doi.org/10.3390/nano6080141

68. Bansal D., Yadav K., Pandey V., Ganeshpurkar A., Agnihotri A., Dubey N. Lactobionic acid coupled liposomes: An innovative strategy for targeting hepatocellular carcinoma. Drug Deliv. 2016;23(1):140-146. https://doi.org/10.3109/10717544.2014.907373

69. Liu X., Han M., Xu J., Geng S., Zhang Y., Ye X., Gou J., Yin T., He H., Tang X. Asialoglycoprotein receptor-targeted liposomes loaded with a norcantharimide derivative for hepatocyte-selective targeting. Int. J. Pharm. 2017;520(1-2):98-110. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2017.02.010

70. Sonoke S.S., Ueda T., Fujiwara K., Kuwabara K., Yano J. Galactose-modified cationic liposomes as a liver-targeting delivery system for small interfering RNA. Biol. Pharm. Bull. 2011;34(8):1338-1342. https://doi.org/10.1248/bpb.34.1338

71. De Silva A.T.M., Maia A.L.C., de Oliveira Silva J., de Barros A.L.B., Soares D.C.F., de Magalhães M.T.Q., José Alves R., Ramaldes G.A. Synthesis of cholesterol-based neoglycoconjugates and their use in the preparation of liposomes for active liver targeting. Carbohydr. Res. 2018;465:52-57. https://doi.org/10.1016/j.carres.2018.06.008

72. Gur’eva L.Y., Bol’sheborodova А.K., Sebyakin Y.L. Design, synthesis, and properties of neoglycolipids based on ethylene glycoles conjugated with lactose as components of targeted delivery systems of biologically active compounds. Russ. J. Org. Chem. 2012;48(8):1047-1054. https://doi.org/10.1134/S1070428012080039

73. Budanova U.A., Shchelik I., Koloskova O., Sebyakin Y.L. Multivalent glycoconjugate as the vector of target delivery of bioactive compounds. Mendeleev Commun. 2016;26(3):205-206. https://doi.org/10.1016/j.mencom.2016.04.008

74. Koloskova O.O., Nosova A.S., Shchelik I.S., Shilovskiy I., Sebyakin Y.L., Khaitov M.R. Liver-targeted delivery of nucleic acid by liposomes modified with a glycoconjugate. Mendeleev Commun. 2017;27(6):626-627. http://dx.doi.org/10.1016/j.mencom.2017.11.030

75. Sakashita M., Mochizuki S., Sakurai K. Hepatocyte-targeting gene delivery using a lipoplex composed of galactose-modified aromatic lipid synthesized with click chemistry. Bioorg. Med. Chem. 2014;22(19):5212-5219. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2014.08.012