Синтез и определение антитромботической активности производных (2-метил-4-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)-тиазол-5-илметилсульфанил]фенокси)уксусной кислоты

Предложен подход к получению производных гетарилметилтиоарилоксиалкановых PPARS/fi-агонистов, содержащих в своей структуре (в линкере) фрагменты сульфоксида и сульфона, исходным соединением для синтеза которых является GSK-516 -(2-метил-4-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)-тиазол-5-илметилсульфанил]фенокси)-уксусная кислота, полученная в результате последовательного S- и O-алкилирования меркаптокрезола тиазолилметилхлоридом и этилбромацетатом на ключевых стадиях. Впервые синтезированы производные GSK-516, сульфоксид и сульфон, окислением ациклической серы мета-хлорпербензойной кислотой. Структуры синтезированных соединений подтверждены методами ВЭЖХ-МС, 1H- и 13С-ЯМР и элементным анализом. Проведено сравнение спектральных характеристик целевых соединений лъетодом ЯМР. Выявлено, что при переходе от сульфида к сульфоксиду и далее к сульфону сдвиг метиленовой группы, связывающей тиазольное кольцо с атомом серы, смещается в область слабого поля. Исследована антитромботическая активность полученных соединений путем измерения агрегации тромбоцитов в обогащенной тромбоцитами плазме турбидиметрическим методом Борна. Установлено, что самой высокой антитромботической активностью обладает сульфоновое производное GSK-516.

1. Mangelsdorf D.J., Evans R.M. The RXR heterodimers and orphan receptors // Oell. 1995. V 83. P. 841-850. https://doi.org/10.1016/0092-8674(95)90200-7

2. Issemann I., Green S. Activation of a member of the steroid hormone receptor superfamily by peroxisome proliferators // Nature. 1990. V 347. P. 645-650. https://doi.org/10.1038/347645a0

3. Gronemeyer Н., Gustafsson J.A., Laudet V Principles for modulation of the nuclear receptor superfamily // Nat. Rev. Drug Discov. 2004. V 3. P. 950-964. https://doi.org/10.1038/nrd1551

4. Ивашкин В.Т., Маевская М.В. Липотоксичность и метаболические нарушения при ожирении // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2010. № 1. С. 4-13.

5. Karthick T., Tandon P, Singh S. Evaluation of structural isomers molecular interactions reactivity descriptors and vibrational analysis of tretinoin // Anal. Sci. 2017. V. 33. P. 83-87. https://doi.org/10.2116/analsci.33.83

6. Thacher S.M., Vasudevan J., Chandraratna R.A. Therapeutic applications for ligands of retinoid receptors // Curr. Pharm. Des. 2000. V. 6. P. 25-58. https://doi.org/10.2174/1381612003401415

7. Li Y., Lambert M.H., Xu H.E. Activation of nuclear receptors: A perspective from structural genomics // Structure. 2003. V. 11. P. 741-746. https://doi.org/10.1016/S0969-2126(03)00133-3

8. Ахметов И.И., Астратенкова И.В., Рогозкин В.А. Ассоциация полиморфизма гена PPAR с физической деятельностью человека // Молек. биол. 2007. Т. 41. № 5. С. 852-857.

9. Thevis M., Moler I., Thomas A., Beuck S., Rodchenkov G. , Bornatsch W., Geyer H., Schanzer W. Characterization of two major urinary metabolites of the PPAR delta-agonist GW1516 and implementation of the drug in routine doping controls // Anal. Bioanal. Chem. 2010. V. 396. P. 2479-2491. https://doi.org/10.1007/s00216-009-3283-x

10. Sobolevsky T., Dikunets M., Sukhanova I., Virus E., Rodchencov G. Detection of PPAR 5 agonists GW1516 and GW0742 and their metabolites in human urine // Drug Test. Anal. 2012. V 4. P 754-760. https://doi.org/10.10.1002/dta.1413

11. Ham J., Kang H. A highly efficient synthesis of antiobestic ligand GW501516 for the peroxisome proliferator-activated receptor d through in situ protection of the phenol group by reaction with a Grignard reagent // Tetrahedron Lett. 2005. V. 46. P. 6683-6686. https://doi.org/10.1016/j.tetlet.2005.07.145

12. Pereira R., Gaudon C., Iglesias B., Germain P., Gronemeyerb H., de Lera A.R. Synthesis of the PPARp/5-selective agonist GW501516 and C4-thiazole-substituted analogs // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006. V. 16. P. 49-54. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2005.09.060

13. Wei Z.L., Kozikowski A.P. A short and efficient synthesis of the pharmacological research tool GW501516 for the peroxisome proliferator-activated receptor 5 // J. Org. Chem. 2003. V. 68. P. 9116-1918. https://doi.org/10.1021/jo035140g

14. Sznaidman M.L., Haffner C.D., Maloney P.R., Fivush A., Chao E., Goreham D., Sierra M.L., LeGrumelec C., Xu H. E. Novel selective small molecule agonists for peroxisome proliferator-activated receptor 5 (PPAR5) - synthesis and biological activity // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003. V. 13. P. 1517-1521. https://doi.org/10.1016/S0960-894X(03)00207-5

15. Murugesan D., Mital A., Kaiser M., Shackleford D.M., Morizzi J., Katneni K., Campbell M., Hudson A., Charman S.A., Yeates C., Gilbert I.H. Discovery and structure-activity relationships of pyrrolone antimalarials // J. Med. Chem. 2013. V 56. P. 2975-2990. https://doi.org/10.1021/jm400009c

16. Kang H., Chin J., Lee J. Selenalzole derivative having ligand which activates peroxisome proliferator activated receptor (PPAR), preparing method thereof and usage of the chemical compounds: Pat. US 2012316346A1. № US13/579,295. proir. 25.02.2010; publ. 13.12.2012.

17. Bovee T.F.H., Blokland M., Kersten S., Hamers A.R.M., Heskamp H.H., Essers M.L., Nielen M.W.F., Ginkel L.A. Bioactivity screening and mass spectrometric confirmation for the detection of PPAR5 agonists that increase type 1 muscle fibres // Anal. Bioanal. Chem. 2014. V. 406. P. 705-713. https://doi.org/10.1007/s00216-013-7520-y

18. Tachibana K., Ishimoto K., Takahashi R., Kadono H., Awaji T., Yuzuriha T., Tanaka T., Hamakubo T., Sakai J., Kodama T., Aoki S. and https://doi.org/T. Development of a ligand screening tool using full-length human peroxisome proliferator-activated receptor-expressing cell lines to ameliorate metabolic syndrome // Chem. Pharm. Bull. 2019. V.67. P. 199-202. https://doi.org/10.1248/cpb.c18-00627

19. Пивоварова Е.Н., Душкин М.И., Перепечаева М.Л., Кобзев В.Ф., Труфакин В.А. и Маркель А.Л. Все признаки метаболического синдрома у гипертензивной линии крыс НИСАГ ассоциируются с повышенной активностью факторов транскрипции PPAR, LXR, PXR и CARr в печени // Биомед. химия. 2011. T. 57. № 4. С. 435-445.

20. Wensaas A.J., Rustan A., Lovstedt K., Kull B., Wikstrom S., Drevon C., Hallen S. Cell-based multiwell assays for the detection of substrate accumulation and oxidation // J. Lipid Res. 2007.V. 48. P. 961-967. https://doi.org/10.1194/jlr.D600047-JLR200

21. Bojic L.A., Burke A.C., Chhoker S.S., Telford D.E., Sutherland B.G., Edwards J.Y., Sawyez C.G., Tirona R.G., Yin H., Pickering J.G., Huff M.W. Peroxisome proliferator-activated receptor 5 agonist GW1516 attenuates diet-induced aortic inflammation, insulin resistance, and atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor knockout mice // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2014. V 34. P. 52-60. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.113.301830

22. Ferhana Y.A., Matthew G.H., Desvergne B., Warner T.D., Mitchell J.A. PPARbeta/delta agonists modulate platelet function via a mechanism involving PPAR receptors and specific association/repression of PKCalpha - brief report // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2009. V. 29. P. 1871-1873. https://doi.org/10.n61/ATVBAHA.109.193367

23. Born G.V Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal // Nature. 1962. V 194. P. 927-929.

24. Минин Д.В., Попков С.В., Бурдейный М.Л., Ман-тров С.Н., Гончаров В.М., Василевский С.В. Определение антитромботической активности метилтиазол- и триазол-содержащих PPAR дельта/бета агонистов // Medline. 2018. Т 19. С. 117-130.