Сферические аморфные наночастицы из тритерпеноидов бересты: изучение условий образования

Тритерпеноиды из коры бересты представляют собой ценные биологически активные вещества. Они проявляют антигипоксантную, противовоспалительную и иммуномодуляторную, антитуберкулезную, ноотропную и другие виды активности. Однако вследствие своей гидрофобности они практически не растворимы в воде. Для повышения биодоступности нами была разработана лъетодика получения сферических аморфных: наночастиц (САНЧ) осаждением водой из раствора в тетрагидрофуране (ТГФ). В форме наночастиц тритерпеноиды бересты проявляют дополнительные полезные свойства: они могут быть загружены гидрофобными лекарственными субстанциями, что позволяет солюбилизировать эти вещества; САНЧ показали себя также как эффективные иммунологические адъюванты. Настоящее исследование посвящено изучению условий (варьирование растворителей, температуры, порядка смешения компонентов, соотношения объемов), которые позволят оптимизировать их получение. В результате было показано, что из трех исследованных растворителей, смешивающихся с водой: ацетон, диоксан, ТГФ, - последний дает наилучшие результаты; пониженная температура процесса получения приводит к уменьшению размера САНЧ, повышенная - к образованию кристаллов бетулина; при концентрации тритерпеноидов в ТГФ более 5 мг/мл также начинают образовываться кристаллы бетулина. На основании результатов данного исследования делается предположение о том, что главным параметром процесса, определяющим образование САНЧ, является скорость диффузии растворителя в воду.

1. Сергеев ГБ. Размерные эффекты в нанохимии // Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д. И. Менделеева). 2002. Т. XLVI. № 5. С. 22-29. URL: http://www.chem.msu.su/rns/jvho/2002-5/22.pdf

2. Sakurai Y, Kajimoto K., Hatakeyama H., Harashima H. Advances in an active and passive targeting to tumor and adipose tissues // Expert Opin. Drug Deliv. 2015. V 12(1). Р 41-52. https://doi.org/10.1517/17425247.2015.955847

3. Chang C., Meikle T.G., Su Y., Wang X., Dekiwadia C., Drummond C.J., Conn C.E., Yang Y. Encapsulation in egg white protein nanoparticles protects anti-oxidant activity of curcumin // Food Chem. 2019. V 280. P. 65-72. https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2018.11.124

4. Стволинский С.Л., Антонова Н.А., Куликова О.И., Лопачёв А.В., Абаимов Д.А., Аль-Байдани И., Лопачёва 0. М., Фёдорова Т.Н., Каплун А.П., Сорокоумова ГМ. Липоилкарнозин: синтез, изучение физико-химических и антиоксидантных свойств, биологическая активность // Биомедицинская химия. 2018. Т. 64 (3). С. 268-275. URL: https://elibrary.ru/title_aboutasp?id=25613

5. Ong H.J., Pinal R. Drug solubilization by means of a surface-modified edible biopolymer enabled by hot melt extrusion // J. Pharm. Sci. 2018. V 107(1). P 402-411. https://doi.org/10.1016/j.xphs.2017.10.022

6. Минеева М.Ф. Антигипоксическое средство: патент RU 2003137066. Приоритет от 24.12.2003.

7. YingMeei Tan, Rong Yu, Pezzuto J.M. Betulinic acid - induced programmed cell death in human melanoma cells involves mitogen-activated protein kinase activation // Clin. Cancer Res. 2003. V. 9. P 2866-2875. https://doi.org/10.1016/j.xphs.2017.10.022

8. Cichewicz R.H., Kouzi S.A. Chemistry, biological activity, and chemotherapeutic potential of betulinic acid for the prevention and treatment of cancer and HIV infection // Med. Res. Rev. 2004. V 24(1). P 90-114. https://doi.org/10.1002/med.10053

9. Akkar A., Miller R.H. Solubilization by emulsification. Novel formulation principle of poorly soluble drugs for intravenous administration // Pharm. Ind. 2004. V. 66. № 12. P 1537-1544.

10. Pacheco L.F., Carmona-Ribeiro A.M. Effects of synthetic lipids on solubilization and colloid stability of hydrophobic drugs // J. Colloid Interface Sci. 2003. V 258. № 1. P 146-154. https://doi.org/10.1016/S0021-9797(02)00103-0

11. Palma S., Manzo R.H., Allemandi D., Fratoni L., Lo Nostro P. Solubilization of hydrophobic drugs in octanoyl-6-O-ascorbic acid micellar dispersions // J. Pharm. Sci. 2002. V 91. № 8. P 1810-1816. https://doi.org/10.1002/jps.10180

12. Ismail A.A., Gouda M.W., Motawi M.M. Micellar solubilization of barbiturates. I. Solubilities of certain barbiturates in polysorbates of varying hydrophobic chain length // J. Pharm. Sci. 1970. V 59. № 2. P 220-224. PMID: 5411344

13. Shahgaldian P., Gualbert J., Aissa K., Coleman A.W. A study of the freeze-drying conditions of calixarene based solid lipid nanoparticles // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2003. V 55. № 2. P. 181-184. https://doi.org/10.1016/S0939-6411(02)00196-0

14. Чистяков А.Н., Преснова Г.А., Балакшин, В.В., Каплун А.П. Композиция биологически активных веществ и способ получения нанодисперсии её: патент РФ 2322091. Опубл. 20.04.2008. Бюл. № 11.

15. Каплун А.П., Безруков Д.А., Попенко В.И., Швец В.И. Сферические аморфные наночастицы из тритерпено-идов бересты - новый тип субмикронных средств доставки лекарственных субстанций // Биофармацевтический журнал. 2011. Т 3. № 2. С. 28-40.

16. Гамбарян А.С., Боравлёва Е.Ю., Быкова Н.В., Каплун А.П. Сравнительные испытания субъединичных, адъювантных цельновирионных и живых анти-гриппоз-ных вакцин при гомологичном и гетерологичном заражении // Медицинская вирусология. 2014. Т. 28(1). С. 37-58.

17. Красильников И.В., Кулиш Д.М., Бражкин А.Л., Доронин А.Н. Способ получения адъюванта для вакцин: патент RU 2545717. Опубл. 10.04.2015. Бюл. № 10.

18. Каплун А.П., Помогаев А.И., Лонина Н.Н., Дубовик Е.Г. Восстановление ионов серебра на поверхности сферических аморфных наночастиц из тритерпе-ноидов бересты // Уникальные исследования XXI века. 2015. № 7(7). URL: http://elibrary.ru/item.asp?id=23942980

19. Богуславский Л.И., Буслаева Т.М., Фомичев В.В., Копылова Е.В., Каплун А.П., Попенко В.И. Синтез наночастиц BaSO4 в системе вода-тетрагидрофуран // Журн. физ. химии. 2015. Т. 89. № 2. С. 276-280.

20. Хлебников В.К., Богуславский Л.И., Попенко В.И., Каплун А.П., Швец В.И. Метод исследования распределения по глубине лекарственных и диагностических субстанций в сферических аморфных наночастицах на примере наночастиц, полученных из лупановых тритерпе-ноидов бересты // Российские нанотехнологии. 2010. Т. 5. № 9-10. С. 137-141.

21. Schubert M.A., Muller-Goymann C.C. Solvent injection as a new approach for manufacturing lipid nanoparticles - evaluation of the method and process parameters // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2002. V. 20. P. 300307. https://doi.org/10.1016/S0939-6411(02)00130-3