Синтез циклических трет-аминов и их солей на основе N,N-диметилпропилендиамина и N-аминоэтилпиперазина и их биологическая активность

Цели. Получить циклические трет-амины алкилированием N,N-диметилпропилендиамина и N-аминоэтилпиперазина цис-1,4-дихлорбутеном-2 и цис-2,3-дихлорметил-гем-дихлорциклопропаном; синтезировать на основе циклических аминов четвертичные аммонийные соли и оценить полученные соединения в качестве веществ, влияющих на процесс гемостаза; определить влияние структурных фрагментов в полученных веществах на их антикоагуляционные и антиагрегационные свойства.

Методы. Целевые соединения были получены классическим способом органического синтеза — алкилированием N,N-пропилендиамина и N-аминоэтилпиперазина цис-1,4-дихлорбутеном-2 и цис-2,3-дихлорметил-гем-дихлорциклопропаном. Для определения качественного и количественного состава реакционных масс были использованы следующие методы анализа: хроматография («Хроматэк-Кристалл 5000М» с капиллярной колонкой 30 м × 0.25 мм × 0.5 мкм, содержащей 5% фенил и 95% полидиметилсилоксан в качестве неподвижной фазы), спектроскопия ядерного магнитного резонанса (прибор «BrukerAM-500» с рабочими частотами 500 и 125 МГц).

Результаты. Получены при нагревании соответствующие третичные амины с выходом 70–88% алкилированием N,N-диметилпропилендиамина и N-аминоэтилпиперазина цис-1,4-дихлорбутеном-2 и цис-2,3-дихлорметил-гем-дихлорциклопропаном. Определено, что синтезированные амины реагируют с бромистым бензилом с образованием солей с выходом более 80%. Установлено, что четвертичные аммониевые соли проявляют антикоагуляционную активность на уровне эталона — ацетилсалициловой кислоты, причем наибольшей активностью обладает амид 1-бензил-4-[2-(2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)этил]пиперазин. Анализ зависимости «структура-свойство» показал, что в ряду производных N,N-диметилпропилендиамина наличие бензильной группы повышает антиагрегационную активность (значение максимальной амплитуды агрегации тромбоцитов), тогда как для производных N-аминоэтилпиперазина наличие бензильной группы способствует снижению максимальной амплитуды агрегации тромбоцитов более чем в 2 раза, тем самым уменьшая антиагрегационную активность.

Выводы. N,N-диметилпропилендиамин и N-аминоэтилпиперазин конденсируется с цис-1,4-дихлорбутеном-2 и цис-2,3-дихлорметил-гем-дихлорциклопропаном с образованием соответствующих спироциклических производных с высокими выходами. Показано, что полученные амины вступают в реакцию квартенизации в условиях термического нагрева образованием четвертичных аммонийных солей. Найдено, что синтезированные соли проявляют антикоагуляционную активность на уровне эталона — ацетилсалициловой кислоты.

1. Waiker D.K., Verma A., Akhilesh G.T., Singh N., Roy A., Dilnashin H., Tiwari V., Trigun S.K., Singh S.P., Krishnamurthy S., Lama P., Davisson V.J., Shrivastava S.K. Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Piperazine and N-Benzylpiperidine Hybrids of 5-Phenyl-1,3,4-oxadiazol2-thiol as Potential Multitargeted Ligands for Alzheimer’s Disease Therapy. ACS Chem. Neurosci. 2023;14(11): 2217–2242. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.3c00245

2. Blake L.C., Roy A., Neul D., Schoenen F.J., Aubé J., Scott E.E. Benzylmorpholine analogs as selective inhibitors of lung cytochrome P450 2A13 for the chemoprevention of lung cancer in tobacco users. Pharm. Res. 2013;30(9):2290–2302. https://doi.org/10.1007/s11095-013-1054-z

3. Brito A.F., Moreira L.K.S., Menegatti R., Costa E.A. Piperazine derivatives with central pharmacological activity used as therapeutic tools. Fundam. Clin. Pharmacol. 2019;33(1):13–24. https://doi.org/10.1111/fcp.12408

4. Сахабутдинова Г.Н., Яковенко Е.А., Раскильдина Г.З., Злотский С.С. Синтез и каталитическая активность четвертичных аммонийных солей, содержащих гем-дихлорциклопропановый и 1,3-диоксолановый фрагменты. Журн. прикладной химии. 2020;93(7):952–957. https://doi.org/10.31857/S004446182007004X

5. Sun N.B., Jin J.Z., LeiC., KeW. Synthesis, structure and biological activities of 2,2-dichloro-1-(4-ethoxyphenyl)-cyclopropanyl substituted piperidin-1-yl ketone. Asian J. Chem. 2013;25(7): 4067–4070. https://doi.org/10.14233/ajchem.2013.14040

6. Борисова Ю.Г., Султанова Р.М., Злотский С.С. Синтез и биологическая активность солей аммония, содержащих циклоацетальный фрагмент. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2025;68(2):46–51. https://doi.org/10.6060/ivkkt.20256802.7127

7. Борисова Ю.Г., Джумаев Ш.Ш., Султанова Р.М., Раскильдина Г.З., Злотский С.С. Синтез и антикоррозионная активность трет-аминов, содержащих циклоацетальный или гем-дихлорциклопропановый фрагмент, и четвертичных аммониевых солей на их основе. Тонкие химические технологии. 2025;20(3):193–202. https://doi.org/10.32362/2410-6593-2025-20-3-193-202

8. Goebel T., Ulmer D., Projahn H., Kloeckner J., Heller E., Glaser M., Holzgrabe U. In search of novel agents for therapy of tropical diseases and human immunodeficiency virus. J. Med. Chem. 2008;51(2):238–250. https://doi.org/10.1021/jm070763y

9. Raskil’dina G.Z., Borisova Yu.G., Vereshchagin A.N., Detusheva E.V., Sultanova R.M., Zlotskii S.S. Biological activity of quaternary ammonium salts containing 1,3-dioxolane or gem-dichlorocyclopropane fragment. Rev. and Adv. in Chem. 2024;14(1):16–21. https://doi.org/10.1134/S2634827624600105

10. Nimczick M., Pemp D., Darras F.H., Chen X., Heilmann J., Decker M. Synthesis and biological evaluation of bivalent cannabinoid receptor ligands based on hCB2R selective benzimidazoles reveal unexpected intrinsic properties. Bioorg. Med. Chem. 2014;22(15): 3938–3946. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2014.06.008

11. Pediconi N., Ghirga F., Del Plato C., Peruzzi G. Design and Synthesis of Piperazine-Based Compounds Conjugated to Humanized Ferritin as Delivery System of siRNA in Cancer Cells. Bioconjug. Chem. 2021;32(6):1105–1116. https://doi.org/10.1021/acs.bioconjchem.1c00137

12. Мусин А.И., Султанова Д.С., Борисова Ю.Г., Мудрик Т.П., Даминев Р.Р. Конденсация вторичных аминов с СН-кислотами и формальдегидом под действием микроволнового излучения. Тонкие химические технологии. 2023;18(1): 21–28. https://doi.org/10.32362/2410-6593-2023-18-1-21-28

13. Борисова Ю.Г., Мусин А.И., Султанова Р.М., Злотский С.С. Дихлоркарбенирование полярных олефинов в условиях микроволнового излучения. Тонкие химические технологии. 2024;19(2):104–110. https://doi.org/10.32362/2410-6593-2024-19-2-104-110

14. Hassan R., Nazir F., Roosh M., Qaisar A. Synthesis, characterization, biological evaluation, and in silico studies of imidazolium-, pyridinium-, and ammonium-based ionic liquids containing n-butyl side chains. Molecules. 2022;27(19):6650. https://doi.org/10.3390/molecules27196650

15. Kalaska B., Piotrowski L., Leszczynska A., et al. Antithrombotic effects of pyridinium compounds formed from trigonelline upon coffee roasting. J. Agric. Food Chem. 2014;62(13):2853–2860. https://doi.org/10.1021/jf5008538

16. Султанова Р.М., Хуснутдинова Н.С., Борисова Ю.Г., Раскильдина Г.З., Мещерякова С.А., Самородов А.В., Злотский С.С. Синтез и антиагрегационная активность 2-замещенных имидазолинов. Известия Академии наук. Серия химическая. 2023;72(7):1711–1716. https://elibrary.ru/zxcmmi

17. Султанова Р.М., Хуснутдинова Н.С., Борисова Ю.Г., Раскильдина Г.З., Мещерякова С.А., Злотский С.С., Валиуллина З.А., Карамова Э.В., Самородов А.В. Синтез и изучение in vitro антикоагуляционной и антиагрегационной активности амидов абиетиновой и малеопимаровой кислот. Химико-фармацевтический журнал. 2023;57(11):24–28. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2023-57-11-24-28