chemicallytechFine Chemical TechnologiesТонкие химические технологии2410-65932686-7575MIREA – Russian Technological University (RTU MIREA).10.32362/2410-6593-2026-21-3-272-280AOZJANchemicallytech-2415Research ArticleCHEMISTRY AND TECHNOLOGY OF ORGANIC SUBSTANCESХИМИЯ И ТЕХНОЛОГИЯ ОРГАНИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВSynthesis of cyclic tert-amines and their salts based on dimethylaminopropylamine and aminoethylpiperazine and their biological activityСинтез циклических трет-аминов и их солей на основе N,N-диметилпропилендиамина и N-аминоэтилпиперазина и их биологическая активностьhttps://orcid.org/0000-0001-6452-9454БорисоваЮ. Г.BorisovaYu. G.

Борисова Юлианна Геннадьевна, к.х.н., доцент, кафедра общей, аналитической и прикладной химии

450064, г. Уфа, ул. Космонавтов, д. 1

Scopus Author ID 56526865000

ResearcherID P-9744-2017

Yulianna G. Borisova, Cand. Sci. (Chem.), Associate Professor, Department of General, Analytical and Applied Chemistry

1, Kosmonavtov ul., Ufa, 450064

Scopus Author ID 56526865000

ResearcherID P-9744-2017

yulianna_borisova@mail.ruМедведеваН. И.MedvedevaN. I.

Медведева Наталья Ивановна, к.х.н., инженер-лаборант, кафедра общей, аналитической и прикладной химии

450064, г. Уфа, ул. Космонавтов, д. 1

Scopus Author ID 7801627714

ResearcherID HLH-5542-2023

Natalia I. Medvedeva, Cand. Sci. (Chem.), Laboratory Engineer, Department of General, Analytical and Applied Chemistry

1, Kosmonavtov ul., Ufa, 450064

Scopus Author ID 7801627714

ResearcherID HLH-5542-2023

mni19771@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6719-2359СултановаР. М.SultanovaR. M.

Султанова Римма Марсельевна, д.х.н., профессор, кафедра общей, аналитической и прикладной химии

450064, г. Уфа, ул. Космонавтов, д. 1

Scopus Author ID 6602738038

Rimma M. Sultanova, Dr. Sci. (Chem.), Professor, Department of General, Analytical and Applied Chemistry

1, Kosmonavtov ul., Ufa, 450064

Scopus Author ID 6602738038

rimmams@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9770-5434РаскильдинаГ. З.Raskil’dinaG. Z.

Раскильдина Гульнара Зинуровна, д.х.н., профессор, кафедра общей, аналитической и прикладной химии

450064, г. Уфа, ул. Космонавтов, д. 1

Scopus Author ID 56069888400

ResearcherID F-1619-2017

Gul’nara Z. Raskil’dina, Dr. Sci. (Chem.), Professor, Department of General, Analytical and Applied Chemistry

1, Kosmonavtov ul., Ufa, 450064

Scopus Author ID 56069888400

ResearcherID F-1619-2017

graskildina444@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6365-5010ЗлотскийС. С.ZlotskiiS. S.

Злотский Семен Соломонович, д.х.н., заведующий кафедрой общей, аналитической и прикладной химии 

450064, г. Уфа, ул. Космонавтов, д. 1

Scopus Author ID 6701508202

ResearcherID W-6564-2018

Simon S. Zlotskii, Dr. Sci. (Chem.), Professor, Head of the Department of General, Analytical and Applied Chemistry

1, Kosmonavtov ul., Ufa, 450064

Scopus Author ID 6701508202

ResearcherID W-6564-2018

nocturne@mail.ruУфимский государственный нефтяной технический университетРоссияUfa State Petroleum Technological UniversityRussian Federation202613072026213272280Copyright © Borisova Y.G., Medvedeva N.I., Sultanova R.M., Raskil’dina G.Z., Zlotskii S.S., 20262026Борисова Ю.Г., Медведева Н.И., Султанова Р.М., Раскильдина Г.З., Злотский С.С.Borisova Y.G., Medvedeva N.I., Sultanova R.M., Raskil’dina G.Z., Zlotskii S.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.finechem-mirea.ru/jour/article/view/2415Objectives

Objectives. The work set out to obtain cyclic tert-amines by alkylation of dimethylaminopropylamine (DMAPA) and aminoethylpiperazine (AEP) with cis-1,4-dichloro-2-butene and cis-2,3-di(chloromethyl)-gem-dichlorocyclopropane. Quaternary ammonium salts were synthesized from a cyclic amine base and the resulting compounds evaluated as substances influencing the hemostasis process. The effect of structural fragments in the resulting substances on their anticoagulation and antiplatelet properties was evaluated.

Methods

Methods. The target compounds were obtained by a classical method of organic synthesis: by alkylation of DMAPA and AEP with cis-1,4-dichloro-2-butene and cis-2,3-di(chloromethyl)-gem-dichlorocyclopropane. The qualitative and quantitative compositions of the reaction mixtures were determined by chromatography with a Khromatek-Kristall 5000M chromatograph fitted with a 30 m × 0.25 mm × 0.5 μm capillary column containing 5% phenyl/95% polydimethylsiloxane as the stationary phase, as well as by nuclear magnetic resonance spectroscopy using a Bruker AM-500 spectrometer having operating frequencies of 500 and 125 MHz.

Results

Results. The corresponding tertiary amines were obtained upon heating with 70–88% yield by alkylation of DMAPA and AEP with cis-1,4-dichloro-2-butene and cis-2,3-di(chloromethyl)-gem-dichlorocyclopropane. It was determined that the synthesized amines react with benzyl bromide to form salts with a yield of more than 80%. Quaternary ammonium salts were found to exhibit anticoagulation activity at the level of the reference standard, acetylsalicylic acid, and the highest activity is demonstrated by the amide 1-benzyl-4-[2-(2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)ethyl]piperazine. Analysis of the structure–property relationship showed that, in the series of DMAPA derivatives, the presence of a benzyl group increases the antiplatelet activity (the value of the maximum amplitude of platelet aggregation), whereas for the AEP derivatives, the presence of a benzyl group reduces by more than half the maximum amplitude of platelet aggregation, thereby reducing antiplatelet activity.

Conclusions

Conclusions. DMAPA and AEP condense with cis-1,4-dichloro-2-butene and cis-2,3-di(chloromethyl)-gem-dichlorocyclopropane to form the corresponding spirocyclic derivatives with high yields. The resulting amines are shown to undergo a quaternization reaction under thermal heating to form quaternary ammonium salts. The synthesized salts are found to exhibit anticoagulation activity comparable to that of the acetylsalicylic acid reference standard.

Цели

Цели. Получить циклические трет-амины алкилированием N,N-диметилпропилендиамина и N-аминоэтилпиперазина цис-1,4-дихлорбутеном-2 и цис-2,3-дихлорметил-гем-дихлорциклопропаном; синтезировать на основе циклических аминов четвертичные аммонийные соли и оценить полученные соединения в качестве веществ, влияющих на процесс гемостаза; определить влияние структурных фрагментов в полученных веществах на их антикоагуляционные и антиагрегационные свойства.

Методы

Методы. Целевые соединения были получены классическим способом органического синтеза — алкилированием N,N-пропилендиамина и N-аминоэтилпиперазина цис-1,4-дихлорбутеном-2 и цис-2,3-дихлорметил-гем-дихлорциклопропаном. Для определения качественного и количественного состава реакционных масс были использованы следующие методы анализа: хроматография («Хроматэк-Кристалл 5000М» с капиллярной колонкой 30 м × 0.25 мм × 0.5 мкм, содержащей 5% фенил и 95% полидиметилсилоксан в качестве неподвижной фазы), спектроскопия ядерного магнитного резонанса (прибор «BrukerAM-500» с рабочими частотами 500 и 125 МГц).

Результаты

Результаты. Получены при нагревании соответствующие третичные амины с выходом 70–88% алкилированием N,N-диметилпропилендиамина и N-аминоэтилпиперазина цис-1,4-дихлорбутеном-2 и цис-2,3-дихлорметил-гем-дихлорциклопропаном. Определено, что синтезированные амины реагируют с бромистым бензилом с образованием солей с выходом более 80%. Установлено, что четвертичные аммониевые соли проявляют антикоагуляционную активность на уровне эталона — ацетилсалициловой кислоты, причем наибольшей активностью обладает амид 1-бензил-4-[2-(2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)этил]пиперазин. Анализ зависимости «структура-свойство» показал, что в ряду производных N,N-диметилпропилендиамина наличие бензильной группы повышает антиагрегационную активность (значение максимальной амплитуды агрегации тромбоцитов), тогда как для производных N-аминоэтилпиперазина наличие бензильной группы способствует снижению максимальной амплитуды агрегации тромбоцитов более чем в 2 раза, тем самым уменьшая антиагрегационную активность.

Выводы

Выводы. N,N-диметилпропилендиамин и N-аминоэтилпиперазин конденсируется с цис-1,4-дихлорбутеном-2 и цис-2,3-дихлорметил-гем-дихлорциклопропаном с образованием соответствующих спироциклических производных с высокими выходами. Показано, что полученные амины вступают в реакцию квартенизации в условиях термического нагрева образованием четвертичных аммонийных солей. Найдено, что синтезированные соли проявляют антикоагуляционную активность на уровне эталона — ацетилсалициловой кислоты.

NN-диметилпропилендиаминN-аминоэтилпиперазинцис-23-дихлорметил-гем-дихлорциклопропанкватернизациягемостазкоагуляцияагрегацияdimethylaminopropylamine (DMAPA)aminoethylpiperazine (AEP)cis-14-dichloro-2-butenecis-23-di(chloromethyl)-gem-dichlorocyclopropanequaternizationhemostasiscoagulationplatelet aggregationРабота выполнена в рамках государственного задания Министерства науки и высшего образования Российской Федерации в сфере научной деятельности, номер для публикаций FEUR – 2025-0001 «Нефтехимические реагенты, добавки и материалы».This work was carried out within the framework of the state assignment of the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation in the field of scientific activity, publication number FEUR – 2025-0001 “Petrochemical reagents, additives, and materials.”ReferencesWaiker D.K., Verma A., Akhilesh G.T., Singh N., Roy A., Dilnashin H., Tiwari V., Trigun S.K., Singh S.P., Krishnamurthy S., Lama P., Davisson V.J., Shrivastava S.K. Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Piperazine and N-Benzylpiperidine Hybrids of 5-Phenyl-1,3,4-oxadiazol2-thiol as Potential Multitargeted Ligands for Alzheimer’s Disease Therapy. ACS Chem. Neurosci. 2023;14(11): 2217–2242. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.3c00245Waiker D.K., Verma A, Akhilesh G.T., Singh N., Roy A., Dilnashin H., Tiwari V., Trigun S.K., Singh S.P., Krishnamurthy S., Lama P., Davisson V.J., Shrivastava S.K. Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Piperazine and N-Benzylpiperidine Hybrids of 5-Phenyl-1,3,4-oxadiazol2-thiol as Potential Multitargeted Ligands for Alzheimer’s Disease Therapy. ACS Chem. Neurosci. 2023;14(11): 2217–2242. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.3c00245Blake L.C., Roy A., Neul D., Schoenen F.J., Aubé J., Scott E.E. Benzylmorpholine analogs as selective inhibitors of lung cytochrome P450 2A13 for the chemoprevention of lung cancer in tobacco users. Pharm. Res. 2013;30(9):2290–2302. https://doi.org/10.1007/s11095-013-1054-zBlake L.C., Roy A., Neul D., Schoenen F.J., Aubé J., Scott E.E. Benzylmorpholine analogs as selective inhibitors of lung cytochrome P450 2A13 for the chemoprevention of lung cancer in tobacco users. Pharm. Res. 2013;30(9):2290–2302. https://doi.org/10.1007/s11095-013-1054-zBrito A.F., Moreira L.K.S., Menegatti R., Costa E.A. Piperazine derivatives with central pharmacological activity used as therapeutic tools. Fundam. Clin. Pharmacol. 2019;33(1):13–24. https://doi.org/10.1111/fcp.12408Brito A.F., Moreira L.K.S., Menegatti R., Costa E.A. Piperazine derivatives with central pharmacological activity used as therapeutic tools. Fundam. Clin. Pharmacol. 2019;33(1):13–24. https://doi.org/10.1111/fcp.12408Сахабутдинова Г.Н., Яковенко Е.А., Раскильдина Г.З., Злотский С.С. Синтез и каталитическая активность четвертичных аммонийных солей, содержащих гем-дихлорциклопропановый и 1,3-диоксолановый фрагменты. Журн. прикладной химии. 2020;93(7):952–957. https://doi.org/10.31857/S004446182007004XSakhabutdinova G.N., Yakovenko E.A., Raskil’dina G.Z., et al. Synthesis and Catalytic activity of quaternary ammonium salts containing gem-dichlorocyclopropane and 1,3-dioxolane fragments. Russ. J. Appl. Chem. 2020;93(7):967–972. https://doi.org/10.1134/s1070427220070046 [Original Russian Text: Sakhabutdinova G.N., Yakovenko E.A., Raskil’dina G.Z., Zlotskii S.S. Synthesis and Catalytic activity of quaternary ammonium salts containing gem-dichlorocyclopropane and 1,3-dioxolane fragments. Zhurnal prikladnoi khimii. 2020;93(7):952–957 (in Russ.). https://doi.org/10.31857/S004446182007004X ]Sun N.B., Jin J.Z., LeiC., KeW. Synthesis, structure and biological activities of 2,2-dichloro-1-(4-ethoxyphenyl)-cyclopropanyl substituted piperidin-1-yl ketone. Asian J. Chem. 2013;25(7): 4067–4070. https://doi.org/10.14233/ajchem.2013.14040Sun N.B., Jin J.Z., LeiC., KeW. Synthesis, structure and biological activities of 2,2-dichloro-1-(4-ethoxyphenyl)-cyclopropanyl substituted piperidin-1-yl ketone. Asian J. Chem. 2013;25(7): 4067–4070. https://doi.org/10.14233/ajchem.2013.14040Борисова Ю.Г., Султанова Р.М., Злотский С.С. Синтез и биологическая активность солей аммония, содержащих циклоацетальный фрагмент. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2025;68(2):46–51. https://doi.org/10.6060/ivkkt.20256802.7127Borisova Yu.G., Sultanova R.M., Zlotsky S.S. Synthesis and biological activity of ammonium salts containing cycloacetal fragment. Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol. = ChemChemTech. 2025;68(2):46–51. https://doi.org/10.6060/ivkkt.20256802.7127Борисова Ю.Г., Джумаев Ш.Ш., Султанова Р.М., Раскильдина Г.З., Злотский С.С. Синтез и антикоррозионная активность трет-аминов, содержащих циклоацетальный или гем-дихлорциклопропановый фрагмент, и четвертичных аммониевых солей на их основе. Тонкие химические технологии. 2025;20(3):193–202. https://doi.org/10.32362/2410-6593-2025-20-3-193-202Borisova Yu.G., Dzhumaev Sh.Sh., Sultanova R.M., Raskil’dina G.Z., Zlotskii S.S. Synthesis and anticorrosive activity of tert-amines containing cycloacetal or gem-dichlorocyclopropane fragments and quaternary ammonium salts on their basis. Fine Chemical Technologies. 2025;20(3): 193–202. https://doi.org/10.32362/2410-6593-2025-20-3-193-202Goebel T., Ulmer D., Projahn H., Kloeckner J., Heller E., Glaser M., Holzgrabe U. In search of novel agents for therapy of tropical diseases and human immunodeficiency virus. J. Med. Chem. 2008;51(2):238–250. https://doi.org/10.1021/jm070763yGoebel T., Ulmer D., Projahn H., Kloeckner J., Heller E., Glaser M., Holzgrabe U. In search of novel agents for therapy of tropical diseases and human immunodeficiency virus. J. Med. Chem. 2008;51(2):238–250. https://doi.org/10.1021/jm070763yRaskil’dina G.Z., Borisova Yu.G., Vereshchagin A.N., Detusheva E.V., Sultanova R.M., Zlotskii S.S. Biological activity of quaternary ammonium salts containing 1,3-dioxolane or gem-dichlorocyclopropane fragment. Rev. and Adv. in Chem. 2024;14(1):16–21. https://doi.org/10.1134/S2634827624600105Raskil’dina G.Z., Borisova Yu.G., Vereshchagin A.N., Detusheva E.V., Sultanova R.M., Zlotskii S.S. Biological activity of quaternary ammonium salts containing 1,3-dioxolane or gem-dichlorocyclopropane fragment. Rev. and Adv. in Chem. 2024;14(1):16–21. https://doi.org/10.1134/S2634827624600105Nimczick M., Pemp D., Darras F.H., Chen X., Heilmann J., Decker M. Synthesis and biological evaluation of bivalent cannabinoid receptor ligands based on hCB2R selective benzimidazoles reveal unexpected intrinsic properties. Bioorg. Med. Chem. 2014;22(15): 3938–3946. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2014.06.008Nimczick M., Pemp D., Darras F.H., Chen X., Heilmann J., Decker M. Synthesis and biological evaluation of bivalent cannabinoid receptor ligands based on hCB2R selective benzimidazoles reveal unexpected intrinsic properties. Bioorg. Med. Chem. 2014;22(15):3938–3946. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2014.06.008Pediconi N., Ghirga F., Del Plato C., Peruzzi G. Design and Synthesis of Piperazine-Based Compounds Conjugated to Humanized Ferritin as Delivery System of siRNA in Cancer Cells. Bioconjug. Chem. 2021;32(6):1105–1116. https://doi.org/10.1021/acs.bioconjchem.1c00137Pediconi N., Ghirga F., Del Plato C., Peruzzi G. Design and Synthesis of Piperazine-Based Compounds Conjugated to Humanized Ferritin as Delivery System of siRNA in Cancer Cells. Bioconjug. Chem. 2021;32(6):1105–1116. https://doi.org/10.1021/acs.bioconjchem.1c00137Мусин А.И., Султанова Д.С., Борисова Ю.Г., Мудрик Т.П., Даминев Р.Р. Конденсация вторичных аминов с СН-кислотами и формальдегидом под действием микроволнового излучения. Тонкие химические технологии. 2023;18(1): 21–28. https://doi.org/10.32362/2410-6593-2023-18-1-21-28Musin A.I., Sultanova D.S., Borisova Yu.G., Mudrik T.P., Daminev R.R. Condensation of secondary amines with CH-acids and formaldehyde under the influence of microwave radiation. Fine Chemical Technologies. 2023;18(1):21–28. https://doi.org/10.32362/2410-6593-2023-18-1-21-28Борисова Ю.Г., Мусин А.И., Султанова Р.М., Злотский С.С. Дихлоркарбенирование полярных олефинов в условиях микроволнового излучения. Тонкие химические технологии. 2024;19(2):104–110. https://doi.org/10.32362/2410-6593-2024-19-2-104-110Borisova Yu.G., Musin A.I., Sultanova R.M., Zlotskii S.S. Dichlorocarbenation of polar olefins in conditions of microwave irradiation. Fine Chemical Technologies. 2024;19(2):104–110. https://doi.org/10.32362/2410-6593-2024-19-2-104-110Hassan R., Nazir F., Roosh M., Qaisar A. Synthesis, characterization, biological evaluation, and in silico studies of imidazolium-, pyridinium-, and ammonium-based ionic liquids containing n-butyl side chains. Molecules. 2022;27(19):6650. https://doi.org/10.3390/molecules27196650Hassan R., Nazir F., Roosh M., Qaisar A. Synthesis, characterization, biological evaluation, and in silico studies of imidazolium-, pyridinium-, and ammonium-based ionic liquids containing n-butyl side chains. Molecules. 2022;27(19):6650. https://doi.org/10.3390/molecules27196650Kalaska B., Piotrowski L., Leszczynska A., et al. Antithrombotic effects of pyridinium compounds formed from trigonelline upon coffee roasting. J. Agric. Food Chem. 2014;62(13):2853–2860. https://doi.org/10.1021/jf5008538Kalaska B., Piotrowski L., Leszczynska A., et al. Antithrombotic effects of pyridinium compounds formed from trigonelline upon coffee roasting. J. Agric. Food Chem. 2014;62(13):2853–2860. https://doi.org/10.1021/jf5008538Султанова Р.М., Хуснутдинова Н.С., Борисова Ю.Г., Раскильдина Г.З., Мещерякова С.А., Самородов А.В., Злотский С.С. Синтез и антиагрегационная активность 2-замещенных имидазолинов. Известия Академии наук. Серия химическая. 2023;72(7):1711–1716. https://elibrary.ru/zxcmmiSultanova R.M. Khusnutdinova N.S., Borisova Yu.G., et al. Synthesis and antiplatelet activity of 2-substituted imidazolines. Russ Chem Bull. 2023;72(7):1711–1716. https://doi.org/10.1007/s11172-023-3951-6 [Original Russian Text: Sultanova R.M. Khusnutdinova N.S., Borisova Yu.G., Raskil’dina G.Z., Meshcheryakova S.A., Samorodov A.V., Zlotskii S.S. Synthesis and antiplatelet activity of 2-substituted imidazolines. Izvestiya Akademii Nauk. Seriya Khimicheskaya. 2023;72(7):1711–1716 (in Russ.). https://elibrary.ru/zxcmmi ]Султанова Р.М., Хуснутдинова Н.С., Борисова Ю.Г., Раскильдина Г.З., Мещерякова С.А., Злотский С.С., Валиуллина З.А., Карамова Э.В., Самородов А.В. Синтез и изучение in vitro антикоагуляционной и антиагрегационной активности амидов абиетиновой и малеопимаровой кислот. Химико-фармацевтический журнал. 2023;57(11):24–28. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2023-57-11-24-28Sultanova R.M. KhusnutdinovaN.S., BorisovaYu.G., etal. Synthesis and in vitro study of anticoagulation and antiplatelet activity of abietic and maleopimaric acid amides. Pharm. Chem. J. 2024;57(11): 1712–1716. https://doi.org/10.1007/s11094-024-03070-9 [Original Russian Text: Sultanova R.M., Khusnutdinova N.S., Borisova Yu.G., Raskil’dina G.Z., Meshcheryakova S.A., ZlotskiiS.S., ValiullinaZ.A., KaramovaEh.V., SamorodovA.V. Synthesis and in vitro study of anticoagulation and antiplatelet activity of abietic and maleopimaric acid amides. KhimikoFarmatsevticheskii Zhurnal. 2023;57(11):24–28 (in Russ.). https://doi.org/10.30906/0023-1134-2023-57-11-24-28 ]

The authors declare that there are no conflicts of interest present.