Синтез 5-оксиметил-1,2,4-триазол-3-карбоксамидов

Цели. Ключевая стадия синтеза аналогов природных нуклеозидов – образование гликозидной связи между углеводным фрагментом и гетероциклическим основанием. Методы гликозилирования различаются по регио- и стереоселективности. Ферментативная реакция, катализируемая генно-инженерными нуклеозидфосфорилазами – перспективный метод высокоспецифичного синтеза новых фармакологически активных соединений. Данное исследование посвящено синтезу библиотеки аналогов гетероциклических оснований нуклеозидов – 5-оксиметил-1,2,4-триазол-3-карбоксамидов для изучения субстратной специфичности генно-инженерных нуклеозидфосфорилаз.
Методы. Для параллельного синтеза новых 5-алкокси/арилоксиметил 1,2,4-триазол3-карбоксамидов применен метод циклизации ациламидразонов, получаемых из единого синтетического предшественника – β-N-третбутилоксикарбонил-оксаламидразона. Для выделения и очистки синтезированных соединений использована колоночная хроматография на силикагеле. Структура полученных в работе соединений подтверждена комплексом методов физико-химического анализа: спектроскопией ядерного магнитного резонанса и хромато-масс-спектрометрометрией.
Результаты. Получены 5-алкокси/арилоксиметил-1,2,4-триазол-3-карбоксамиды для изучения субстратной специфичности генно-инженерных нуклеозидфосфорилаз. По результатам предварительной оценки показана возможность получения из них новых аналогов нуклеозидов химико-ферментативным методом.
Выводы. Для серии новых 5-алкокси/арилоксиметил-1,2,4-триазол-3-карбоксамидов изучены физико-химические характеристики, а также их способность выступать в роли субстратов реакции трансгликозилирования, катализируемой нуклеозидфосфорилазами.

1. Jordheim L.P., Durantel D., Zoulim F., Dumontet C. Advances in the development of nucleoside and nucleotide analogues for cancer and viral diseases. Nat. Rev. Drug Discov. 2013;12(6):447–464. https://doi.org/10.1038/nrd4010

2. Shelton J., Lu X., Hollenbaugh J.A., Cho J.H., Amblard F., Schinazi R.F. Metabolism, Biochemical Actions, and Chemical Synthesis of Anticancer Nucleosides, Nucleotides, and Base Analogs. Chem. Rev. 2016;116(23):14379–14455. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.6b00209

3. Thomson J.M., Lamont I.L. Nucleoside analogues as antibacterial agents. Front. Microbiol. 2019;10:952. https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00952

4. Geraghty R.J., Aliota M.T., Bonnac L.F. Broadspectrum antiviral strategies and nucleoside analogues. Viruses. 2021;13(4):667. https://doi.org/10.3390/v13040667

5. De Clercq E., Li G. Approved antiviral drugs over the past 50 years. Clin. Microbiol. Rev. 2016;29(3):695–747. https://doi.org/10.1128/CMR.00102-15

6. De Clercq E. New Nucleoside Analogues for the Treatment of Hemorrhagic Fever Virus Infections. Chem. Asian J. 2019;14(22):3962–3968. https://doi.org/10.1002/asia.201900841

7. Касьяненко К.В., Львов Н.И., Мальцев О.В., Жданов К.В. Нуклеозидные аналоги в терапии гриппа: история и опыт. Журнал инфектологии. 2019;11(3):20–26. https://doi.org/10.22625/2072-6732-2019-11-3-20-26

8. Pruijssers A.J., Denison M.R. Nucleoside analogues for the treatment of coronavirus infections. Curr. Opin. Virol. 2019;35:57–62. https://doi.org/10.1016/j.coviro.2019.04.002

9. Borbone N., Piccialli G., Roviello G.N., Oliviero G. Nucleoside analogs and nucleoside precursors as drugs in the fight against SARS-CoV-2 and other coronaviruses. Molecules. 2021;26(4):986. https://doi.org/10.3390/molecules26040986

10. Yoshida Y., Honma M., Kimura Y., Abe H. Structure, Synthesis and Inhibition Mechanism of Nucleoside Analogues as HIV-1 Reverse Transcriptase Inhibitors (NRTIs). ChemMedChem. 2021;16(5):743–766. https://doi.org/10.1002/cmdc.202000695

11. Zhang Y., Liu X., Lin Y., Lian B., Lan W., Iovanna J.L., et al. Novel triazole nucleoside analogues promote anticancer activity: Via both apoptosis and autophagy. Chem. Commun. 2020;56(69):10014–10017. https://doi.org/10.1039/D0CC04660D

12. Wang D., Yu C., Xu L., Shi L., Tong G., Wu J., et al. Nucleoside Analogue-Based Supramolecular Nanodrugs Driven by Molecular Recognition for Synergistic Cancer Therapy. J. Am. Chem. Soc. 2018;140(28):8797–8806. https://doi.org/10.1021/jacs.8b04556

13. Zeng X., Hernandez-Sanchez W., Xu M., Whited T.L., Baus D., Zhang J., et al. Administration of a Nucleoside Analog Promotes Cancer Cell Death in a Telomerase- Dependent Manner. Cell Reports. 2018;23(10):3031–3041. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.05.020

14. Sun R., Wang L. Inhibition of Mycoplasma pneumoniae growth by FDA-approved anticancer and antiviral nucleoside and nucleobase analogs. BMC Microbiol. 2013;13:184. https://doi.org/10.1186/1471-2180-13-184

15. Pastuch-Gawolek G., Gillner D., Krol E., Walczak K., Wandzik I. Selected nucleos(t)ide-based prescribed drugs and their multi-target activity. Eur. J. Pharmacol. 2019;865:172747. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2019.172747

16. Seley-Radtke K.L., Yates M.K. The evolution of nucleoside analogue antivirals: A review for chemists and non-chemists. Part 1: Early structural modifications to the nucleoside scaffold. Antiviral Res. 2018;154:66–86. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2018.04.004

17. Yates M.K., Seley-Radtke K.L. The evolution of antiviral nucleoside analogues: A review for chemists and non-chemists. Part II: Complex modifications to the nucleoside scaffold. Antiviral Res. 2019;162:5–21. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2018.11.016

18. Zeidler J., Baraniak D., Ostrowski T. Bioactive nucleoside analogues possessing selected five-membered azaheterocyclic bases. Eur. J. Med. Chem. 2015;97:409–418. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2014.11.057

19. Merino P. (Ed.). Chemical Synthesis of Nucleoside Analogues. NY: John Wiley & Sons, Inc.; 2013. 912 p. ISBN: 978-1-118-49808-8

20. Mikhailopulo I.A., Miroshnikov A.I. Biologically important nucloesides: modern trends in biotechnology and application. Mendeleev Commun. 2011;21(2):57–68. https://doi.org/10.1016/j.mencom.2011.03.001

21. Yehia H., Kamel S., Paulick K., Wagner A., Neubauer P. Substrate spectra of nucleoside phosphorylases and their potential in the production of pharmaceutically active compounds. Curr. Pharm. Des. 2017;23(45):6913–6935. http://dx.doi.org/10.2174/1381612823666171024155811

22. Kamel S., Yehia H., Neubauer P., Wagner A. Enzymatic Synthesis of Nucleoside Analogues by Nucleoside Phosphorylases. In: Lucas F.J., Rius M.-J.C. (Eds.). Enzymatic and Chemical Synthesis of Nucleic Acid Derivatives. Wiley-VCH Verlag GmbH & Co; 2018. P. 1–28. https://doi.org/10.1002/9783527812103.ch1

23. Barai V.N., Zinchenko A.I., Eroshevskaya L.A., Kalinichenko E.N., Kulak T.I., Mikhailopulo I.A. A Universal Biocatalyst for the Preparation of Base- and Sugar-Modified Nucleosides via an Enzymatic Transglycosylation. Helv. Chim. Acta. 2002;85(7):1901–1908. https://doi.org/10.1002/1522-2675(200207)85:<1901::AID-HLCA1901>3.0.CO;2-C

24. Konstantinova I.D., Leont’eva N.A., Galegov G.A., Ryzhova O.I., Chuvikovskii D.V., Antonov K.V., et al. Ribavirin: Biotechnological synthesis and effect on the reproduction of Vaccinia virus. Russ. J. Bioorg. Chem. 2004;30(6):553–560. https://doi.org/10.1023/B:RUBI.0000049772.18675.34

25. Константинова И.Д., Есипов Р.С., Муравьева Т.И., Таран С.А., Веревкина К.Н., Гуревич А.И. и др. Способ получения 1-β-D-рибофуранозил-1,2,4-триазол3-карбоксиамида (рибавирина): пат. 2230118 РФ. Заявка № 2002122429/13A. заявл. 21.08.2002; опубл. 10.03.2004.

26. Sakharov V., Baykov S., Konstantinova I., Esipov R., Dorogov M. An Efficient Chemoenzymatic Process for Preparation of Ribavirin. International Journal of Chemical Engineering. 2015;2015:734851. https://doi.org/10.1155/2015/734851

27. Rabuffetti M., Bavaro T., Semproli R., Cattaneo G., Massone M., Morelli C.F., et al. Synthesis of Ribavirin, Tecadenoson, and Cladribine by Enzymatic Transglycosylation. Catalysts. 2019;9(4):355. https://doi.org/10.3390/catal9040355

28. Fateev I.V., Antonov K.V., Konstantinova I.D., Muravyova T.I., Seela F., Esipov R.S., et al. The chemoenzymatic synthesis of clofarabine and related 2’-deoxyfluoroarabinosyl nucleosides: the electronic and stereochemical factors determining substrate recognition by E. coli nucleoside phosphorylases. Beilstein J. Org. Chem. 2014;10:1657–1669. https://doi.org/10.3762/bjoc.10.173

29. Zhou X., Szeker K., Jiao L.-Y., Oestreich M., Mikhailopulo I.A., Neubauer P. Synthesis of 2,6-Dihalogenated Purine Nucleosides by Thermostable Nucleoside Phosphorylases. Adv. Synth. Catal. 2015;357(6):1237–1244. https://doi.org/10.1002/adsc.201400966

30. Vichier-Guerre S., Dugue L., Bonhomme F., Pochet S. Expedient and generic synthesis of imidazole nucleosides by enzymatic transglycosylation. Org. Biomol. Chem. 2016;14(14):3638–3653. https://doi.org/10.1039/C6OB00405A

31. Hatano A., Wakana H., Terado N., Kojima A., Nishioka C., Iizuka Y., et al. Bio-catalytic synthesis of unnatural nucleosides possessing a large functional group such as a fluorescent molecule by purine nucleoside phosphorylase. Catal. Sci. Technol. 2019;9(18):5122–5129. https://doi.org/10.1039/C9CY01063G

32. Константинова И.Д., Чудинов М.В., Фатеев И.В., Матвеев А.В., Журило Н.И., Швец В.И., Мирошников А.И. Нуклеозиды 1,2,4-триазола: Возможности и ограничения химико-ферментативного способа получения. Биоорганическая химия. 2013;39(1):61–80. https://doi.org/10.7868/S0132342313010053

33. Матвеев А.В., Прутков А.Н., Чудинов М.В. Способ получения 5-замещённых 1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот и их производных из универсального предшественника: пат. 2605414 РФ. Заявка № 2015148222/04; заявл. 10.11.2015; опубл. 20.12.2016. Бюл. № 35.

34. Chudinov M.V., Matveev A.V., Zhurilo N.I., Prutkov A.N., Shvets V.I. An Efficient Route to Ethyl 5-Alkyl- (Aryl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxylates. J. Heterocycl. Chem. 2015;52(5):1273–1277. https://doi.org/10.1002/jhet.1934

35. Matveev A.V., Grebenkina L.E., Prutkov A.N., Chudinov M.V. 5‐Substituted 1,2,4‐Triazole‐3‐Carboxylates and 5‐Substituted Ribavirin Analogs Synthesis. Curr. Protoc. 2021;1(11):e281. https://doi.org/10.1002/cpz1.281