Управление качеством химико-технологического процесса непрерывного синтеза активной фармацевтической субстанции лекарственных соединений в проточных микрореакторах

Цели. Внедрение цифровых инструментов в разработку лекарственных препаратов, интеллектуальных систем управления и контроля качества обусловлено не только современными требованиями к химико-фармацевтической отрасли, но и строгими регламентированными требованиями к выпускаемой продукции. При этом повышение эффективности разработки и производства лекарственных средств на всех этапах их жизненного цикла опирается на системное применение принципа Quality-by-Design (QbD) – «качество, запланированное при разработке». Это системный подход к разработке лекарственных препаратов, который начинается с четко определенных целей и оканчивается получением лекарственного препарата, с учетом понимания его процесса изготовления и стратегии контроля, основываясь на надежных научных данных и оценке рисков, связанных с качеством. Применение этого принципа позволяет гарантировать выпуск качественного продукта «правильно с первого раза». Это достигается применением на всех стадиях новых технологий цифровизации всех систем сбора, обработки и хранения информации. Целью работы является разработка информационной поддержки интеллектуальной системы управления качеством получения активных фармацевтических субстанций (АФС) лекарственных средств с помощью принципиально новой технологии непрерывного синтеза на микрореакторах проточного типа. Использование этих микрореакторов имеет ряд серьезных преимуществ по сравнению с традиционными периодическими процессами. Среди них возможность подключения аналитического оборудования в проточном режиме, что позволяет обеспечить высокий уровень компьютеризации управления синтезом. Для разработки необходимого информационного обеспечения были разработаны соответствующие системные, информационные и математические модели, алгоритмы online управления экспериментом, методики и алгоритмы оценки качества продукта на основе официальных регламентных документов.
Методы. Для решения поставленных задач были использованы методы системного анализа, методы информационного и математического моделирования с построением многооткликовых регрессионных моделей и online оптимизации по алгоритму Хука-Дживса, метод экспертного оценивания на основе коэффициента конкордации. Приведенное алгоритмическое обеспечение реализовано с помощью программной среды SciLab.
Результаты. Для управления качеством процесса непрерывного синтеза АФС на проточном микрореакторе построены теоретико-множественные системные модели, служащие для построения цифровой информационной среды процесса экспериментальных исследований. Разработаны алгоритмы математического моделирования и оптимизации процесса управления на основе многооткликовых регрессионных моделей и online алгоритма оптимизации, позволяющие осуществлять пошаговое управление процессом с учетом ограничений. Разработан алгоритм экспертного оценивания качества процесса синтеза на основе анализа эффективности и риска разрабатываемого лекарственного средства. Проведены тестовые испытания системы управления на микрореакторной системе Qmix на примере получения АФС дифенгидрамина при применении в качестве исходных веществ хлордифенилметана и бромдифенилметана. Показано, что степень конверсии выше в реакции, где участвует бромдифенилметан. В этом случае в полученной реакционной массе не остается примесей исходных реагентов.
Выводы. На основе методов математического моделирования разработаны алгоритмы управления качеством процесса непрерывного синтеза АФС с использованием принципиально новой микрореакторной системе Qmix. Экспериментальными исследованиями доказана работоспособность предложенных методов и алгоритмов в производстве лекарственного средства димедрола из исходных веществ хлорбензогидрола и бромбензогидрола, показана статистическая адекватность и состоятельность построенных моделей.

1. Быков В.А., Береговых В.В., Швец В.И., Самылина И.А., Пятигорская Н.В., Мешковский А.П., Топников И.В. О специальности «Промышленная фармация». Фармация. 2007;1:45–47.

2. Taptunov V.N., Guseva E.V., Batin S.E., Menshutina N.V., Zhukov D.J., Matasov A.V. Information intellectual system for conceptual design of technological schemes for solid dosage forms production. In: Proceedings 19th International Congress of Chemical and Process Engineering (CHISA’2010). Prague: Czech Republic; 2010. P. 132.

3. Matasov A.V., Kozlov A.I., Mozgunov V.A., Batin S.E., Menshutina N.V. Implementation of quality by design approach in CAD systems of solid dosage pharmaceutical forms production. In: Proceedings 19th International Congress of Chemical and Process Engineering (CHISA’2010). Prague: Czech Republic; 2010. P. 130.

4. Am Ende D., Bronk K.S., Mustakis J., O’Connor G., Santa Maria Ch.L., Nosal R., Watson T.J.N. API quality by design example from the Torcetrapib manufacturing process. J. Pharm. Innov. 2007;2(3–4):71–76. https://doi.org/10.1007/s12247-007-9015-x

5. Энде Д.Дж. Производство лекарственных средств. Химическая технология от R&D до производства: пер. с англ. СПб: Профессия; 2015. 1280 с. ISBN 978-5-91884-071-9. [Am Ende D.J. Production of drugs. Chemical technology from R&D to production. Cambridge Press; 2014.]

6. Нив Генри Р. Пространство доктора Деминга = The Deming dimension: Принципы построения устойчивого бизнеса. М.: Альпина Бизнес Букс; 2005. 370 с. ISBN 5-9614-0238-X

7. Корнюшко В.Ф., Панов А.В., Богунова И.В., Николаева О.М., Флид А.А. Системный подход к информационной поддержке фармацевтической разработки готовых лекарственных средств. Тонкие химические технологии. 2018;13(2):91–99. https://doi.org/10.32362/2410-6593-2018-13-2-91-99

8. Корнюшко В.Ф., Богунова И.В., Флид А.А., Николаева О.М., Гребенщиков А.А. Информационно-алгоритмическая поддержка разработки твердых лекарственных форм. Тонкие химические технологии. 2018;13(5):73–81. https://doi.org/10.32362/2410-6593-2018-13-5-73-81

9. Корнюшко В.Ф., Богунова И.В., Панов А.В., Николаева О.М., Флид А.А. Применение системного подхода для построения информационного пространства разработки состава готовых лекарственных форм. Прикладная информатика. 2018;13(3–75):83–100.

10. Трофимова Е.О., Дельвиг Т.Ю. Новые перспективы инновационного пути развития отечественной фармацевтической отрасли. Фарм Экспресс. 2008;5:43–44.

11. Lebedev E.A., Voynovskiy A.A., Matasov A.V. Menshutina N.V. Dispersion Process Modeling and Equipment Design. In: Proceedings 20th European Symposium on Computer Aided Process Engineering (ESCAPE20). 2010. P. 1859–1864.

12. Чуешов В.И., Гладух Е.В., Ляпунова О.А., Сайко И.В., Сичкарь А.А., Рубан Е.А., Крутских Т.В. Промышленная технология лекарств: электронный учебник. Харьков: Национальный фармацевтический университет; 2010.

13. Snead D.R., Jamison T.F. End-to-end continuous flow synthesis and purification of diphenhydramine hydrochloride featuring atom economy, in-line separation, and flow of molten ammonium salts. Chemical Science. 2013;4(7):2822–2827. https://doi.org/10.1039/C3SC50859E

14. Lengauer T., Lemmen C., Rarey M., Zimmerman M. Novel technologies for virtual screening. Drug Discov. Today. 2004;9(1):27–34. https://doi.org/10.1016/s1359-6446(04)02939-3

15. Корнюшко В.Ф., Николаева О.М., Богунова И.В., Кузнецов А.С., Панов А.В. Программно-аналитическая поддержка интеллектуальной системы управления синтезом активных фармацевтических ингредиентов. Программные продукты и системы. 2020;33(1):132–143. http://dx.doi.org/10.15827/0236-235X.129.132-143

16. Краснюк И.И., Михайлова Г.В., Чижова Е.Т. Фармацевтическая технология. Технология лекарственных форм. М.: Академия; 2006. 424 с.

17. Roberge D.M., Ducry L., Bieler N., Cretton P., Zimmermann B. Microreactor Technology: A Revolution for the Fine Chemical and Pharmaceutical Industries? Chem. Eng. Tecnol. 2005;28(3):318–323. https://doi.org/10.1002/ceat.200407128

18. Hook R., Jeeves T. «Direct Search» Solution of Numerical and Statistical Problems. ACM J. 1961;8(2):212–229. https://doi.org/10.1145/321062.321069

19. Жилякова Е.Т., Зинченко А.А., Новиков О.О., Попов Н.Н. Разработка методики определения мирамистина и димедрола в новых пролонгированных глазных каплях для лечения бактериальных конъюнктивитов. Науч. Ведом. Белгород. Гос. У-та. Сер. Медицина. Фармация. 2015;10(207):211–217.