Комплексное исследование способности наночастиц хитозана к пролонгированному высвобождению ибупрофена

Цели. Пероральное применение ибупрофена часто требует значительно более высоких доз, чем необходимая терапевтическая доза, из-за низкой растворимости и быстрого метаболизма этого противовоспалительного препарата. Чтобы улучшить его растворимость и биодоступность, ибупрофен, вводимый перорально, может быть инкапсулирован в наночастицы хитозана. Для того, чтобы повысить эффективность доставки лекарства при прохождении через желудочно-кишечный тракт, можно регулировать высвобождение ибупрофена из наночастиц хитозана, контролируя рН. В то время как ионное гелеобразование обеспечивает универсальный синтез нанохитозана, влияние соотношения хитозана и триполифосфата (CS/TPP) на эффективность инкапсуляции и загрузочную способность наночастиц хитозана, содержащих ибупрофен (IBU-CSNPS), а также на их высвобождение при различных значениях рН, остается неизученным. Цель исследования — определить подходящее соотношение CS/TPP для получения наивысших значений инкапсуляции и загрузочной способности, а также оценить морфологию, характеристики высвобождения и способность к разложению IBU-CSNPS в оптимальных условиях.

Методы. Влияние соотношения CS/TPP на инкапсуляцию и загрузочную способность ибупрофена, содержащего наночастицы, изучают путем сравнения общей и свободной концентраций препарата и масс CSNP и IBU-CSNP. Для выяснения характерных свойств IBU-CSNPs, приготовленных при оптимальном соотношении CS/TPP, был проведен углубленный анализ, включающий их морфологию, химическую структуру, профиль кристалличности, разложение in vitro и поведение при высвобождении. Профиль высвобождения IBU-CSNPs изучался с помощью моделирования поведения IBU-CSNPs в желудочной и кишечной жидкостях, а также при последовательном введении в желудочную и кишечную жидкости.

Результаты. Найдено, что инкапсуляция и загрузочная способность IBU-CSNPs значительно повышаются при соотношении CS/TPP = 1 : 1 мг/мг, достигая 77.70 ± 0.65% и 46.62 ± 0.39% соответственно. Модельные наночастицы IBU-CSNPs имеют сферическую форму с равномерным распределением по размерам (приблизительно 50–60 нм) и ускоренным разложением по сравнению с наночастицами чистого хитозана в условиях, имитирующих желудочно-кишечный тракт. Синтезированные IBU-CSNPs демонстрируют значительную кислотоустойчивость благодаря минимальному высвобождению лекарственного средства — 9.44% в желудочной жидкости через 3 часа. Однако при длительном нахождении в кишечной жидкости достигается равновесное кумулятивное высвобождение в размере 94.51% в течение 5 дней. Кинетика высвобождения лекарственного средства с использованием моделей Копча и Корсмейера–Пеппаса предполагает высвобождение с контролем эрозии в желудочной жидкости и высвобождение со способностью к набуханию и контролем диффузии в кишечной жидкости.

Выводы. Полученные результаты представляют значительную ценность в разработке PH-чувствительных IBU-CSNPs для контролируемой доставки ибупрофена при пероральном приеме. 

1. Irvine J., Afrose A., Islam N. Formulation and delivery strategies of ibuprofen: challenges and opportunities. Drug. Dev. Ind. Pharm. 2018;44(2):173–183. https://doi.org/10.1080/03639045.2017.1391838

2. Susilo S.P., Pertiwi S.H., Ainurofiq A. Development and validation of analytical methods for multicomponent crystals of ibuprofen with malic and tartaric acid using spectrophotometry. J. Phys: Conf. Ser. 2022;2190:012033. https://doi.org/10.1088/1742-6596/2190/1/012033

3. Volans G.. Human Toxicity of Ibuprofen. In: Rainsford K.D. (Ed). Ibuprofen. UK: John Wiley & Sons, Ltd,; 2015. P. 498–517. https://doi.org/10.1002/9781118743614.ch12

4. Janus E., Ossowicz P., Klebeko J., Nowak A., Duchnik W., Kucharski Ł., et al. Enhancement of ibuprofen solubility and skin permeation by conjugation with l-valine alkyl esters. RSC Adv. 2020;10:7570–7584. https://doi.org/10.1039/D0RA00100G

5. Bensouiki S., Belaib F., Sindt M., Magri P., Rup-Jacques S., Bensouici C., et al. Evaluation of anti-inflammatory activity and in vitro drug release of ibuprofen-loaded nanoparticles based on sodium alginate and chitosan. Arab. J. Sci. Eng. 2020;45: 7599–7609. https://doi.org/10.1007/s13369-020-04720-2

6. Li C., Wang K., Xie D. Green fabrication and release mechanisms of pH-sensitive chitosan–ibuprofen aerogels for controlled transdermal delivery of ibuprofen. Front. Chem. 2021;9:767923. https://doi.org/10.3389/fchem.2021.767923

7. Balde A., Kim S.-K., Abdul N.R. Crab (Charybdis natator) exoskeleton derived chitosan nanoparticles for the in vivo delivery of poorly water-soluble drug: Ibuprofen. Int. J. Biol. Macromol. 2022;212:283–293. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2022.05.131

8. Olvera Rodríguez I., Mora-Muñoz J.M., Pérez V., Campos-Guillén J., Gallegos-Reyes M.A., García-Solís P., et al. Development and evaluation of ibuprofenloaded chitosan nanoparticles for pulmonary therapy. Front. Nanotechnol. 2024;6:1429889. https://doi.org/10.3389/fnano.2024.1429889

9. Thirugnanasambandan T., Gopinath S.C.B. Laboratory to industrial scale synthesis of chitosan-based nanomaterials: A review. Process Biochem. 2023;130:147–155. https://doi.org/10.1016/j.procbio.2023.04.008

10. Najafabadi A.H., Abdouss M., Faghihi S. Synthesis and evaluation of PEG-O-chitosan nanoparticles for delivery of poor water soluble drugs: Ibuprofen. Mater. Sci. Eng. C. 2014;41:91–99. https://doi.org/10.1016/j.msec.2014.04.035

11. Pereira A.K. dos S., Reis D.T., Barbosa K.M., Scheidt G.N., da Costa L.S., Santos L.S.S. Antibacterial effects and ibuprofen release potential using chitosan microspheres loaded with silver nanoparticles. Carbohydr. Res. 2020;488:107891. https://doi.org/10.1016/j.carres.2019.107891

12. Zhang Y., Chen J., Zhang G., Lu J., Yan H., Liu K. Sustained release of ibuprofen from polymeric micelles with ahigh loading capacity of ibuprofen in media simulating gastrointestinal tract fluids. React. Funct. Polym. 2012;72(6):359–364. https://doi.org/10.1016/j.reactfunctpolym.2012.03.010

13. Sorasitthiyanukarn F.N., Muangnoi C., Rojsitthisak P., Rojsitthisak P. Stability and biological activity enhancement of fucoxanthin through encapsulation in alginate/chitosan nanoparticles. Int. J. Biol. Macromol. 2024;263(Part 1): 130264. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2024.130264

14. DoN.H.N., HuynhT.N.A., LeT.X., HaA.C., LeP.K. Encapsulation of Triphasia trifolia extracts by pH and thermal dual-sensitive chitosan hydrogels for controlled release. Carbohydr. Polym. 2023;320:121264. https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2023.121264

15. Jonassen H., Kjøniksen A.-L., Hiorth M. Stability of chitosan nanoparticles cross-linked with tripolyphosphate. Biomacromolecules. 2012;13(11):3747–3756. https://doi.org/10.1021/bm301207a

16. Dhandapani R.K., Gurusamy D., Howell J.L., Palli S.R. Development of CS-TPP-dsRNA nanoparticles to enhance RNAi efficiency in the yellow fever mosquito, Aedes aegypti. Sci. Rep. 2019;9(1):8775. https://doi.org/10.1038/s41598-019-45019-z

17. Sawtarie N., Cai Y., Lapitsky Y. Preparation of chitosan/ tripolyphosphate nanoparticles with highly tunable size and low polydispersity. Colloids Surf. B: Biointerfaces. 2017;157: 110–117. https://doi.org/10.1016/j.colsurfb.2017.05.055

18. Tomaz A.F., de Carvalho S.M.S., Barbosa R.C., Silva S.M.L., Gutierrez M.A.S., de Lima A.G.B., et al. Ionically Crosslinked Chitosan Membranes Used as Drug Carriers for Cancer Therapy Application. Materials. 2018;11(10):2051. https://doi.org/10.3390/ma11102051

19. AlehosseiniE., ShahiriTabarestaniH., KharazmiM.S., JafariS.M. Physicochemical, thermal, and morphological properties of chitosan nanoparticles produced by ionic gelation. Foods. 2022;11(23):3841. https://doi.org/10.3390/foods11233841

20. Lin W.-C., Yu D.-G., Yang M.-C. pH-sensitive polyelectrolyte complex gel microspheres composed of chitosan/sodium tripolyphosphate/dextran sulfate: swelling kinetics and drug delivery properties. Colloids Surf. B: Biointerfaces. 2005; 44(2-3):143–151. https://doi.org/10.1016/j.colsurfb.2005.06.010

21. Anand O., Pepin X.J.H., Kolhatkar V., Seo P. The use of physiologically based pharmacokinetic analyses— in biopharmaceutics applications-regulatory and industry perspectives. Pharm. Res. 2022;39:1681–1700. https://doi.org/10.1007/s11095-022-03280-4

22. Muhammad Saeed J., Waqas A., Madeeha S. Fundamentals Applications of Controlled Release Drug Delivery. In: Abdur R. (Ed.). Drug Development and Safety. Rijeka: IntechOpen; 2023. P. 1–12. http://doi.org/10.5772/intechopen.113283

23. Mazaleuskaya L.L., Theken K.N., Gong L., Thorn C.F., FitzGerald G.A., Altman R.B., et al. PharmGKB summary: ibuprofen pathways. Pharmacogenetics Genom. 2015;25(2): 96–106. https://doi.org/10.1097/FPC.0000000000000113