Разработка технологии получения субмикронной эмульсии пропофола с помощью гомогенизатора высокого давления

Цели. В настоящее время в клинической практике активно используются эмульсии пропофола, обладающие быстрым действием, низкой токсичностью, легкостью введения, контролем глубины анестезии и быстрым восстановлением пациента после наркоза. На рынке представлены лекарственные препараты как иностранных, так и российских производителей, содержащие импортные фармацевтические субстанции. Целью данной работы являлась разработка технологии получения жировой эмульсии пропофола для парентерального применения с помощью гомогенизатора высокого давления на основе фармацевтической субстанции пропофола, полученной по методу алкилирования и последующего декарбоксилирования 4-гидроксибензойной кислоты, а также изучение физико-химических свойств полученных субмикронных эмульсий.

Методы. Субмикронную эмульсию пропофола получали с помощью гомогенизатора высокого давления. Значения pH определяли с использованием рН-метра, оснащенного комбинированным стеклянным электродом. Определение размера частиц и дзета-потенциала субмикронной эмульсии проводили на лазерном анализаторе частиц методом динамического светорассеивания и методом электрофоретического светорассеивания соответственно. Количественное содержания пропофола в полученной эмульсии определяли с помощью высоко эффективной жидкостной хроматографии.

Результаты. Подобраны оптимальные технологические параметры процесса гомогенизации высокого давления. Установлено, что методика введения масляной фазы напрямую в гомогенизатор высокого давления осуществляется с меньшими временными и энергетическими затратами по сравнению с методикой гомогенизации с предварительной стадией получения предэмульсии. Определено, что физико-химические характеристики полученных субмикронных эмульсий соответствуют характеристикам, предъявляемых оригинальному препарату Пропофол-Липуро®.

Выводы. Предложена технология получения субмикронной эмульсии пропофола для парентерального применения, основанная на диспергировании водной и масляной фазы с помощью гомогенизатора высокого давления. В результате проведенного исследования было установлено, что введение масляной фазы напрямую в гомогенизатор высокого давления при 20 МПа, а также дальнейшее проведение процесса диспергирования при 60 МПа в течение 8 циклов является оптимальным для получения субмикронной эмульсии пропофола с требуемыми характеристиками.

1. Sahinovic M.M., Struys M.M.R.F., Absalom A.R. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Propofol. Clin. Pharmacokinet. 2018;57:1539–1558. https://doi.org/10.1007/s40262-018-0672-3

2. Kotani Y., Nakajima Y., Hasegawa T., et al. Propofol Exerts Greater Neuroprotection with Disodium Edetate than without It. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2008;28(2):354–366. https://doi.org/10.1038/sj.jcbfm.9600532

3. Kotani Y., Shimazawa M., Yoshimura S., Iwama T., Hara H. The experimental and clinical pharmacology of propofol, an anesthetic agent with neuroprotective properties. CNS Neurosci. Ther. 2008;14(2):95–106. https://doi.org/10.1111/j.1527-3458.2008.00043.x

4. Walsh C.T. Propofol: Milk of Amnesia. Cell. 2018;175(1): 10–13. https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.08.031

5. Baker M.T., Naguib M., et al. Propofol: The challenges of formulation. Anesthesiology. 2005;103(4):860–876. https://doi.org/10.1097/00000542-200510000-00026

6. Thompson K., Goodale D. The Recent Development of Propofol (DIPRIVAN®). Intensive Care Med. 2000;26(3): 400–404. https://doi.org/10.1007/PL00003783

7. Kam E., Abdul-Latif M.S., McCluskey A. Comparison of Propofol-Lipuro with propofol mixed with lidocaine 10 mg on propofol injection pain. Anaesthesia. 2004;59(12):1167–1169. https://doi.org/10.1111/j.1365-2044.2004.03964.x

8. Сорокина Е.Ю. Пропофол в современной поликомпонентной общей анестезии. Медицина неотложных состояний. 2014;3(58)69–75.

9. Pramanik C., Kotharkar S.A., Patil P., Gotrane D., More Y.W., Borhade A.S., Chaugule B., Khaladkar T.P., Neelakandan K., Chaudhari A., Kulkarni M.G., Tripathy N.K., Gurjar M.K. Commercial Manufacturing of Propofol: Simplifying the Isolation Process and Control on Related Substances. Org. Process Res. Dev. 2014;18(1):152–156. https://doi.org/10.1021/op400300t

10. OnugwuA.L., NwagwuC.S., Onugwu O.S., EchezonaA.C., et al. Nanotechnology based drug delivery systems for the treatment of anterior segment eye diseases. J. Control. Release. 2023; 354:465–488. https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2023.01.018

11. Honary S., Zahir F. Effect of Zeta Potential on the Properties of Nano-Drug Delivery Systems – A Review (Part 1). Tropical J. Pharmaceutical Res. 2013;12(2):19. https://doi.org/10.4314/tjpr.v12i2.19

12. Гунар О.В., Доренская А.В. Определение размеров жировых капель в эмульсиях для парентерального применения. Фармация. 2022;71(5):11–17. https://doi.org/10.29296/25419218-2022-05-02

13. Алексеев К.В., Кедик С.А. Фармацевтическая технология. М.: АО ИФТ; 2025. 592 c.

14. Alison G.F. Top ten considerations in the development of parenteral emulsions. Pharm. Sci. Technol. Today. 1999;2(4): 134–143. https://doi.org/10.1016/S1461-5347(99)00141-8

15. Kumar M., Bishnoi R.S., Shukla A.K., Jain C.P. Techniques for Formulation of Nanoemulsion Drug Delivery System: A Review. Prev. Nutr. Food Sci. 2019;24(3):225–234. https://doi.org/10.3746/pnf.2019.24.3.225

16. Çinar K. A Review on Nanoemulsion: preparation method and method stability. Tarkya University J. Eng. Sci. 2017;18(1):73–87.

17. Prasetyo B., ShamsuddinA., Azmi N. Preparation and Physical Stability Evaluation of Palm Oil-Based Nanoemulsion as a Drug Delivery System for Propofol. Jurnal Sains Kesihatan Malaysia (Malaysian J. Health Sci.). 2018;16(02):5–13. https://doi.org/10.17576/JSKM-2018-1602-02

18. Rooimans T., Damen M., Markesteijn C.M.A., Schuurmans C.C.L., de Zoete N.H.C., van Hasselt P.M., Hennink W.E., van Nostrum C.F., Hermes M., Besseling R., Vromans H. Development of a compounded propofol nanoemulsion using multiple non-invasive process analytical technologies. Int. J. Pharm. 2023;640:122960. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2023.122960

19. Prasetyo B., Azmi N., Shamsuddin A. In vivo characterization of less painful propofol nanoemulsion using palm oil for intravenous drug delivery. Int. J. Appl. Pharm. 2019;11(4): 98–102. https://doi.org/10.22159/ijap.2019v11i4.33039