chemicallytechFine Chemical TechnologiesТонкие химические технологии2410-65932686-7575MIREA – Russian Technological University (RTU MIREA).10.32362/2410-6593-2022-17-1-50-64chemicallytech-1799Research ArticleCHEMISTRY AND TECHNOLOGY OF MEDICINAL COMPOUNDS AND BIOLOGICALLY ACTIVE SUBSTANCESХИМИЯ И ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ И БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙSynthesis of diethanolamine-based amino acid derivatives with symmetric and asymmetric radicals in their hydrophobic domain and potential antimicrobial activityСинтез производных аминокислот на основе диэтаноламина с симметричными и асимметричными радикалами в гидрофобном домене с потенциальной антимикробной активностьюhttps://orcid.org/0000-0002-4730-1244КороткинМ. Д.KorotkinM. D.

Короткин Максим Дмитриевич, магистрант кафедры химии и технологии биологически активных соединений, медицинской и органической химии им. Н.А. Преображенского

119571, Москва, пр-т Вернадского, д. 86

Maxim D. Korotkin, Master Student, N.A. Preobrazhensky Department of Chemistry and Technology of Biologically Active Compounds, Medicinal and Organic Chemistry

86, Vernadskogo pr., Moscow, 119571

maks.korotkin.99@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5066-9074ФилатоваС. М.FilatovaS. M.

Филатова Светлана Михайловна, магистрант кафедры химии и технологии биологически активных соединений, медицинской и органической химии им. Н.А. Преображенского

119571, Москва, пр-т Вернадского, д. 86

Svetlana M. Filatova, Master Student, N.A. Preobrazhensky Department of Chemistry and Technology of Biologically Active Compounds, Medicinal and Organic Chemistry

86, Vernadskogo pr., Moscow, 119571

svetochka9806@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5388-9323ДениеваЗ. Г.DenievaZ. G.

Дениева Зарет Гезимахмаевна, инженер 1 категории лаборатории «Биоэлектрохимия»

Scopus Author ID 57203550055

ResearcherID T-5756-2019

119071, Москва, Ленинский пр-т, д. 31/4

Zaret G. Denieva, Engineer of the 1st category, Laboratory of Bioelectrochemistry

Scopus Author ID 57203550055

ResearcherID T-5756-2019

31/4, Leninsky pr., Moscow, 119071

zaret03@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1702-9435БудановаУ. А.BudanovaU. A.

Буданова Ульяна Александровна, к.х.н., доцент кафедры химии и технологии биологически активных соединений, медицинской и органической химии им. Н.А. Преображенского

Scopus Author ID 14622352500

ResearcherID E-1659-2014

119571, Москва, пр-т Вернадского, д. 86

Ulyana A. Budanova, Cand. Sci. (Chem.), Associate Professor, N.A. Preobrazhensky Department of Chemistry and Technology of Biologically Active Compounds, Medical and Organic Chemistry

Scopus Author ID 14622352500

ResearcherID E-1659-2014

86, Vernadskogo pr., Moscow, 119571

c-221@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7027-378XСебякинЮ. Л.SebyakinY. L.

Себякин Юрий Львович, д.х.н., профессор, профессор кафедры химии и технологии биологически активных соединений, медицинской и органической химии им. Н.А. Преображенского

Scopus Author ID 6701455145

ResearcherID T-2835-2019

119571, Москва, пр-т Вернадского, д. 86

Yury L. Sebyakin, Dr. Sci. (Chem.), Professor, N.A. Preobrazhensky Department of Chemistry and Technology of Biologically Active Compounds, Medical and Organic Chemistry

Scopus Author ID 6701455145

ResearcherID T-2835-2019

86, Vernadskogo pr., Moscow, 119571

c-221@yandex.ruМИРЭА – Российский технологический университет (Институт тонких химических технологий им. М.В. Ломоносова)РоссияMIREA – Russian Technological University (M.V. Lomonosov Institute of Fine Chemical Technologies)Russian FederationИнститут физической химии и электрохимии им. А.Н. Фрумкина Российской академии наукРоссияA.N. Frumkin Institute of Physical Chemistry and Electrochemistry, Russian Academy of SciencesRussian Federation2022090420221715064Copyright © Korotkin M.D., Filatova S.M., Denieva Z.G., Budanova U.A., Sebyakin Y.L., 20222022Короткин М.Д., Филатова С.М., Дениева З.Г., Буданова У.А., Себякин Ю.Л.Korotkin M.D., Filatova S.M., Denieva Z.G., Budanova U.A., Sebyakin Y.L.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.finechem-mirea.ru/jour/article/view/1799Objectives

Objectives. Resistance to antibiotics and other antimicrobial drugs is an acute problem in the world today. Therefore, the chemical and pharmaceutical industries are still in search of new antibacterial agents that can overcome the resistance of pathogenic bacterial strains. To date, it has been established that molecules with antimicrobial activity must have an amphiphilic nature, a small size, one or more positive charges, and the required degree of hydrophobicity, that is, a significant hydrophilic–lipophilic balance (HLB) value. Some examples of such structures are antimicrobial peptides or peptidomimetics. This study aimed to develop a universal scheme for synthesizing several amino acid derivatives based on diethanolamine diesters with symmetric and asymmetric radicals in a hydrophobic block and potential antibacterial activity.

Methods

Methods. The progression of chemical reactions was analyzed using thin-layer chromatography (TLC) on Sorbfil plates. The obtained compounds were isolated and purified using preparative TLC on Kieselgel (Merck) 60 F254 plates and column chromatography on Merck silica gel 0.040–0.063 mm. The TLC method was used to detect substances using a 3% ninhydrin solution, followed by heating to 70 °C. The structures of the obtained compounds were confirmed by hydrogen-1 nuclear magnetic resonance (1H NMR) spectroscopy on a Bruker WM-300 pulse NMR spectrometer, with hexamethyldisiloxane serving as the internal standard.

Results

Results. The HLB values of the diethanolamine derivatives were calculated, and samples were selected for subsequent synthesis. A scheme was developed for preparing amino acid derivatives based on diethanolamine diesters with symmetric and asymmetric radicals in the hydrophobic domain, and five new compounds were synthesized. The hydrophilic blocks of these compounds included residues of amino acids such as glycine, β-alanine, L-ornithine, and L-lysine.

Conclusions

Conclusions. The potential antimicrobial activity of the synthesized peptidomimetics was assessed by their HLB values using the ACD/Labs Log P program. New amphiphiles were synthesized using amino acids and diethanolamine, and their structures were confirmed by 1H NMR spectroscopy data. The synthesized compounds were prepared for antibacterial activity analysis.

Цели

Цели. Резистентность к антибиотикам и другим антимикробным препаратам является острой проблемой современности. Поиск новых антибактериальных агентов, преодолевающих резистентность патогенных штаммов бактерий, является востребованным в химико-фармацевтической промышленности. На сегодняшний день известно, что молекулы, обладающие антимикробной активностью, должны быть амфифильной природы, иметь небольшой размер, нести один или несколько положительных зарядов, а также обладать необходимой степенью гидрофобности, выраженной величиной гидрофильно-липофильного баланса. Такими структурами могут выступать антимикробные пептиды или пептидомиметики. Целью данного исследования была разработка универсальной схемы и проведение синтеза ряда производных аминокислот на основе диэфиров диэтаноламина с симметричными и асимметричными радикалами в гидрофобном блоке с потенциальной антибактериальной активностью.

Методы

Методы. Анализ химических реакций, выделение и очистку полученных соединений проводили с помощью тонкослойной и колоночной хроматографии. Обнаружение веществ осуществляли методом тонкослойной хроматографии с использованием нингидриновой реакции для их визуализации на пластинах. Структуры полученных соединений подтверждали методом 1Н-ЯМР спектроскопии.

Результаты

Результаты. Проведен расчет величин гидрофильно-липофильного баланса производных диэтаноламина и выбраны образцы для последующего синтеза. Разработаны схемы получения производных аминокислот на основе диэфиров диэтаноламина с симметричными и асимметричными радикалами в гидрофобном домене и проведен синтез пяти новых соединений, в состав гидрофильных блоков которых входят остатки таких аминокислот, как глицин, β-аланин, L-орнитин и L-лизин.

Выводы

Выводы. Произведена оценка потенциальной антимикробной активности синтезированных пептидомиметиков по величине их гидрофильно-липофильного баланса с помощью программы ACD/Labs Log P. Синтезированы новые амфифилы на основе аминокислот и диэтаноламина, структуры которых подтверждены данными 1H-ЯМР спектроскопии.

антибактериальные агентыантимикробные пептидырезистентностьгидрофильно-липофильный балансамфифилыаминокислотыдиэфиры диэтаноламинаantimicrobial peptidesantibacterial agentsresistancehydrophilic-lipophilic balanceamphiphilesamino acidsdiethanolamine estersРабота выполнена с использованием оборудования ЦКП РТУ МИРЭА при поддержке Министерство науки и высшего образования Российской Федерации. Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект № 20-04-00672).This work was performed using the equipment of the Shared Science and Training Center for Collective Use of RTU MIREA and supported by the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation. This work was supported by the Russian Foundation for Basic Research, project No. 20-04-00672.ReferencesTacconelli E., Magrini N., Kahlmeter G., Singh N. Global priority list of antibiotic-resistant bacteria to guide research, discovery, and development of new antibiotics. World Health Organization. 2017;27:318–327.Tacconelli E., Magrini N., Kahlmeter G., Singh N. Global priority list of antibiotic-resistant bacteria to guide research, discovery, and development of new antibiotics. World Health Organization. 2017;27:318–327.Tacconelli E., Carrara E., Savoldi A., Harbarth S., Mendelson M., Monnet D.L., Carmeli Y., et al. Discovery, research, and development of new antibiotics: the WHO priority list of antibiotic-resistant bacteria and tuberculosis. Lancet Infect. Dis. 1018;18(3):318–327. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(17)30753-3Tacconelli E., Carrara E., Savoldi A., Harbarth S., Mendelson M., Monnet D.L., Carmeli Y., et al. Discovery, research, and development of new antibiotics: the WHO priority list of antibiotic-resistant bacteria and tuberculosis. Lancet Infect. Dis. 1018;18(3):318–327. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(17)30753-3Tincho M.B., Morris T., Mey M., Pretorius A. Antibacterial Activity of Rationally Designed Antimicrobial Peptides. Int. J. Microbiol. 2020;2020:2131535. https://doi.org/10.1155/2020/2131535Tincho M.B., Morris T., Mey M., Pretorius A. Antibacterial Activity of Rationally Designed Antimicrobial Peptides. Int. J. Microbiol. 2020;2020:2131535. https://doi.org/10.1155/2020/2131535Semenov V.V., Raihstat M.M., Konyushkin L.D., Semenov R.V., Blaskovich M.A.T., Zuegg J., Elliott A.G., Hansford K.A., Cooper M.A. Antimicrobial screening of a historical collection of over 140000 small molecules. Mend. Comm. 2021;31(4):484–487. https://doi.org/10.1016/j.mencom.2021.07.015Semenov V.V., Raihstat M.M., Konyushkin L.D., Semenov R.V., Blaskovich M.A.T., Zuegg J., Elliott A.G., Hansford K.A., Cooper M.A. Antimicrobial screening of a historical collection of over 140000 small molecules. Mend. Comm. 2021;31(4):484–487. https://doi.org/10.1016/j.mencom.2021.07.015Antipin I.S., Alfimov M.V., Arslanov V.V. Burilov V.A., Vatsadze S.Z., et al. Functional supramolecular systems: design and applications. Russ. Chem. Rev. 2021;90(8):895–1107. http://dx.doi.org/10.1070/RCR5011Antipin I.S., Alfimov M.V., Arslanov V.V. Burilov V.A., Vatsadze S.Z., et al. Functional supramolecular systems: design and applications. Russ. Chem. Rev. 2021;90(8):895–1107. http://dx.doi.org/10.1070/RCR5011Giuliani A., Pirri G., Nicoletto S. Antimicrobial peptides: an overview of a promising class of therapeutics. Open Life Sciences. 2007;2(1):1–33. https://doi.org/10.2478/s11535-007-0010-5Giuliani A., Pirri G., Nicoletto S. Antimicrobial peptides: an overview of a promising class of therapeutics. Open Life Sciences. 2007;2(1):1–33. https://doi.org/10.2478/s11535-007-0010-5Amerikova M., Pencheva El-Tibi I., Maslarska V., Bozhanov S., Tachkov K. Antimicrobial activity, mechanism of action, and methods for stabilisation of defensins as new therapeutic agents. Biotechnol. Biotechnolog. Equip. 2019;33(1):671–682. https://doi.org/10.1080/13102818.2019.1611385Amerikova M., Pencheva El-Tibi I., Maslarska V., Bozhanov S., Tachkov K. Antimicrobial activity, mechanism of action, and methods for stabilisation of defensins as new therapeutic agents. Biotechnol. Biotechnolog. Equip. 2019;33(1):671–682. https://doi.org/10.1080/13102818.2019.1611385Seyfi R., Kahaki F.A., Ebrahimi T., Montazersaheb S., Eyvazi S., Babaeipour V., Tarhriz V. Antimicrobial Peptides (AMPs): Roles, Functions and Mechanism of Action. Int. J. Pept. Res. Ther. 2019;26:1451–1463. https://doi.org/10.1007/s10989-019-09946-9Seyfi R., Kahaki F.A., Ebrahimi T., Montazersaheb S., Eyvazi S., Babaeipour V., Tarhriz V. Antimicrobial Peptides (AMPs): Roles, Functions and Mechanism of Action. Int. J. Pept. Res. Ther. 2019;26:1451–1463. https://doi.org/10.1007/s10989-019-09946-9Lenci E., Trabocchi A. Peptidomimetic toolbox for drug discovery. Chem. Soc. Rev. 2020;49(11):3262–3277. https://doi.org/10.1039/d0cs00102cLenci E., Trabocchi A. Peptidomimetic toolbox for drug discovery. Chem. Soc. Rev. 2020;49(11):3262–3277. https://doi.org/10.1039/d0cs00102cQvit N., Rubin S.J.S., Urban T.J., Mochly-Rosen D., Gross E.R. Peptidomimetic therapeutics: scientific approaches and opportunities. Drug Discov. Today. 2017;22(2):454–462. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2016.11.003Qvit N., Rubin S.J.S., Urban T.J., Mochly-Rosen D., Gross E.R. Peptidomimetic therapeutics: scientific approaches and opportunities. Drug Discov. Today. 2017;22(2):454–462. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2016.11.003Dias C., Rauter A.P. Membrane-targeting antibiotics: recent developments outside the peptide space. Fut. Med. Chem. 2019;11(3):211–228. https://doi.org/10.4155/fmc-2018-0254Dias C., Rauter A.P. Membrane-targeting antibiotics: recent developments outside the peptide space. Fut. Med. Chem. 2019;11(3):211–228. https://doi.org/10.4155/fmc-2018-0254Green R.M., Bicker K.L. Evaluation of peptoid mimics of short, lipophilic peptide antimicrobials. Int. J. Antimicrob. Agents. 2020;56(2):106048. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.106048Green R.M., Bicker K.L. Evaluation of peptoid mimics of short, lipophilic peptide antimicrobials. Int. J. Antimicrob. Agents. 2020;56(2):106048. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.106048Kim E.Y., Han S.H., Kim J.M., Kim S.M., Shin S.Y. Short antimicrobial peptidomimetic SAMP-5 effective against multidrug-resistant gram-negative bacteria. J. Anal. Sci. Technol. 2021;12(1):29. https://doi.org/10.1186/s40543-021-00281-7Kim E.Y., Han S.H., Kim J.M., Kim S.M., Shin S.Y. Short antimicrobial peptidomimetic SAMP-5 effective against multidrug-resistant gram-negative bacteria. J. Anal. Sci. Technol. 2021;12(1):29. https://doi.org/10.1186/s40543-021-00281-7Chen Y., Li H., Liu J., Zhong R., Li H., Fang S., Liu S., Lin S. Synthesis and biological evaluation of indole-based peptidomimetics as antibacterial agents against Gram-positive bacteria. Eur. J. Med. Chem. 2021;226:113813. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2021.113813Chen Y., Li H., Liu J., Zhong R., Li H., Fang S., Liu S., Lin S. Synthesis and biological evaluation of indole-based peptidomimetics as antibacterial agents against Gram-positive bacteria. Eur. J. Med. Chem. 2021;226:113813. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2021.113813Kumar P., Kizhakkedathu J.N., Straus S.K. Antimicrobial peptides: diversity, mechanism of action and strategies to improve the activity and biocompatibility in vivo. Biomolecules. 2018;8(1):4. https://doi.org/10.3390/biom8010004Kumar P., Kizhakkedathu J.N., Straus S.K. Antimicrobial peptides: diversity, mechanism of action and strategies to improve the activity and biocompatibility in vivo. Biomolecules. 2018;8(1):4. https://doi.org/10.3390/biom8010004Zhang E., Bai P.-Y., Cui D.-Y., Chu W.-C., Hua Y.-G., Liu Q., et al. Synthesis and bioactivities study of new antibacterial peptide mimics: The dialkyl cationic amphiphiles. Eur. J. Med. Chem. 2018;143:1489–1509. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2017.10.044Zhang E., Bai P.-Y., Cui D.-Y., Chu W.-C., Hua Y.-G., Liu Q., et al. Synthesis and bioactivities study of new antibacterial peptide mimics: The dialkyl cationic amphiphiles. Eur. J. Med. Chem. 2018;143:1489–1509. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2017.10.044Mood E.H., Goltermann L., Brolin C., Cavaco L.M., Nejad A.J., Yavari N., Frederiksen N., Franzyk H., Nielsen P.E. Antibiotic Potentiation in Multidrug-Resistant GramNegative Pathogenic Bacteria by a Synthetic Peptidomimetic. ACS Infect. Dis. 2021;7(8):2152–2163. https://doi.org/10.1021/acsinfecdis.1c00147Mood E.H., Goltermann L., Brolin C., Cavaco L.M., Nejad A.J., Yavari N., Frederiksen N., Franzyk H., Nielsen P.E. Antibiotic Potentiation in Multidrug-Resistant Gram-Negative Pathogenic Bacteria by a Synthetic Peptidomimetic. ACS Infect. Dis. 2021;7(8):2152–2163. https://doi.org/10.1021/acsinfecdis.1c00147Li H., Fu S., Wang Y., Yuan X., Liu L., Dong H., Wang Q., Zhang Z. Antimicrobial and antitumor activity of peptidomimetics synthesized from amino acids. Bioorg. Chem. 2021;106:104506. https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2020.104506Li H., Fu S., Wang Y., Yuan X., Liu L., Dong H., Wang Q., Zhang Z. Antimicrobial and antitumor activity of peptidomimetics synthesized from amino acids. Bioorg. Chem. 2021;106:104506. https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2020.104506Филатова С.М., Дениева З.Г., Буданова У.А., Себякин Ю.Л. Синтез низкомолекулярных антибактериальных пептидных миметиков на основе диалкили диациламинов. Вестник Московского университета. Серия 2. Химия. 2020;61(6):405–413.Filatova S.M., Denieva Z.G., Budanova U.A., Sebyakin Y.L. Synthesis of low-molecular-weight antibacterial peptide mimetics based on dialkyl- and diacylamines, Moscow Univ. Chem. Bull.2020;75(6):320–327. https://doi.org/10.3103/S0027131420060048 [Original Russian Text: Filatova S.M., Denieva Z.G., Budanova U.A., Sebyakin Y.L. Synthesis of low-molecularweight antibacterial peptide mimetics based on dialkyl- and diacylamines, Vestnik Moskovskogo universiteta. Seriya 2. Khimiya = Moscow Univ. Chem. Bull.2020;61(6):405–413 (in Russ.).]Дениева З.Г., Романова Н.А., Бодрова Т.А., Буданова У.А., Себякин Ю.Л. Синтез амфифильных пептидомиметиков на основе алифатических производных природных аминокислот. Вестник Московского университета. Серия 2. Химия. 2019;60(6):397–404.Denieva Z.G., Romanova N.A., Bodrova T.G., Budanova UA., Sebyakin Y.L. Synthesis of Amphiphilic Peptidomimetics Based on the Aliphatic Derivatives of Natural Amino Acids. Moscow Univ. Chem. Bull. 2019;74(6):300–305. https://doi.org/10.3103/S0027131419060087Дениева З.Г., Буданова У.А., Себякин Ю.Л. Синтез катионных и ионизируемых амфифилов на основе геминального аминодиола как потенциальных транспортных систем миРНК. Тонкие химическиетехнологии. 2019;14(3):42–49. https://doi.org/10.32362/2410-6593-2019-14-3-42-49Denieva Z.G., Budanova U.A., Sebyakin Yu.L. Synthesis of Cationic and Ionizable Amphiphiles Based on Heminal Aminodiol as Potential siRNA Delivery Systems. Fine Chemical Technologies. 2019;14(3):42–49 (in Russ.). https://doi.org/10.32362/2410-6593-2019-14-3-42-49Марусова (Соловьева) В.В., Загитова Р.И., Буданова У.А., Себякин Ю.Л. Мультифункциональные производные липоаминокислот с потенциальной биологической активностью. Вестник Московского университета. Серия 2. Химия. 2018;59(2):157–163.Marusova (Soloveva) V.V., Zagitova R.I., Budanova U.A., Sebyakin Y.L. Multifunctional lipoamino acid derivatives with potential biological activity. Moscow Univ. Chem. Bull. 2018;73(2):74–79. https://doi.org/10.3103/S0027131418020098

The authors declare that there are no conflicts of interest present.