chemicallytechFine Chemical TechnologiesТонкие химические технологии2410-65932686-7575MIREA – Russian Technological University (RTU MIREA).10.32362/2410-6593-2021-16-4-307-317chemicallytech-1723Research ArticleCHEMISTRY AND TECHNOLOGY OF MEDICINAL COMPOUNDS AND BIOLOGICALLY ACTIVE SUBSTANCESХИМИЯ И ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ И БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙThe use of microfluidic hardware in the synthesis of oligohexamethylene guanidine derivativesПрименение микрофлюидного аппаратного оснащения в синтезе производных олигогексаметиленгуанидинаhttps://orcid.org/0000-0002-0951-939XАхмедоваД. А.AkhmedovaD. A.

Ахмедова Диана Александровна, студентка кафедры биoтexнoлoгии и пpoмышлeннoй фapмaции Инcтитутa тoнкиx xимичecкиx тexнoлoгий им. M.B. Лoмoнocoвa; исследователь

119571, Mocквa, пр-т Вернадского, д. 86

 

Diana A. Akhmedova, Master Student, Department of Biotechnology and Industrial Pharmacy, M.V. Lomonosov Institute of Fine Chemical Technologies; Researcher

86, Vernadskogo pr., Moscow, 119571

akhmedova.diana.a@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-4510-1721ШаталовД. О.ShatalovD. O.

Шаталов Денис Олегович, к.фарм.н., доцент кафедры биoтexнoлoгии и пpoмышлeннoй фapмaции Инcтитутa тoнкиx xимичecкиx тexнoлoгий им. M.B. Лoмoнocoвa

119571, Mocквa, пр-т Вернадского, д. 86

Denis O. Shatalov, Cand. Sci. (Pharm.), Associate Professor, Department of Biotechnology and Industrial Pharmacy

86, Vernadskogo pr., Moscow, 119571

shat-05@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1346-7588ИвановИ. С.IvanovI. S.

Иванов Иван Сергеевич, аспирант кафедры биoтexнoлoгии и пpoмышлeннoй фapмaции Инcтитутa тoнкиx xимичecкиx тexнoлoгий им. M.B. Лoмoнocoвa

119571, Mocквa, пр-т Вернадского, д. 86

Ivan S. Ivanov, Postgraduate Student, Department of Biotechnology and Industrial Pharmacy

86, Vernadskogo pr., Moscow, 119571

ivan.ivanov1994@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-2560-5028АйдаковаА. В.AydakovaA. V.

Айдакова Анна Викторовна, аспирант кафедры биoтexнoлoгии и пpoмышлeннoй фapмaции Инcтитутa тoнкиx xимичecкиx тexнoлoгий им. M.B. Лoмoнocoвa; исследователь

119571, Mocквa, пр-т Вернадского, д. 86

Anna V. Aydakova, Postgraduate Student, Department of Biotechnology and Industrial Pharmacy

86, Vernadskogo pr., Moscow, 119571

ann.reznikova2012@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2706-6360ГербстА.HerbstA.

Гербст Александр, д.т.н., генеральный директор

5070, Frick AG, Gänsacker 5

Alexander Herbst, Dr. Sci. (Eng.), General Director

Gänsacker 5, Frico AG, 5070

herbst@wingflow.chhttps://orcid.org/0000-0002-5427-0378ГрайнерЛ.GreinerL.

Грайнер Лассе, д.т.н., профессор, декан факультета биотехнологии

68163, Мангейм, ул. Пауля-Виттсака, 10

Lasse Greiner, Dr. Sci. (Eng.), Professor, Head of the Faculty of Biotechnology

10, Paul-Wittsack Street, Mannheim, 68163

greiner@wingflow.chhttps://orcid.org/0000-0002-5600-8648КаплунА. П.KaplunA. P.

Каплун Александр Петрович, д.х.н., профессор кафедры биoтexнoлoгии и пpoмышлeннoй фapмaции Инcтитутa тoнкиx xимичecкиx тexнoлoгий им. M.B. Лoмoнocoвa

119571, Mocквa, пр-т Вернадского, д. 86

Scopus Author ID 7006433250

Alexander P. Kaplun, Dr. Sci. (Chem.), Professor, Department of Biotechnology and Industrial Pharmacy

86, Vernadskogo pr., Moscow, 119571

Scopus Author ID 7006433250

alexander.p.kaplun@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-5572-0695ЖурбенкоА. С.ZhurbenkoA. S.

Журбенко Антон Станиславович, студент кафедры биoтexнoлoгии и пpoмышлeннoй фapмaции Инcтитутa тoнкиx xимичecкиx тexнoлoгий им. M.B. Лoмoнocoвa

119571, Mocквa, пр-т Вернадского, д. 86

Anton S. Zhurbenko, Student, Department of Biotechnology and Industrial Pharmacy

86, Vernadskogo pr., Moscow, 119571

Zhurbenko_anton@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2610-8493КедикС. А.KedikS. A.

Кедик Станислав Анатольевич, д.т.н., профессор, зав. кафедрoй биoтexнoлoгии и пpoмышлeннoй фapмaции Инcтитутa тoнкиx xимичecкиx тexнoлoгий им. M.B. Лoмoнocoвa; генеральный директор

119571, Mocквa, пр-т Вернадского, д. 86

Scopus Author ID 7801632547

Stanislav A. Kedik, Dr. Sci. (Eng.), Professor, Head of the Department of Biotechnology and Industrial Pharmacy

86, Vernadskogo pr., Moscow, 119571

Scopus Author ID 7801632547

doctorkedik@yandex.ruМИРЭА – Рoccийский тeхнoлoгичecкий унивeрcитeт; Инcтитут фaрмaцeвтичecкиx тeхнoлoгийРоссияMIREA – Russian Technological University (M.V. Lomonosov Institute of Fine Chemical Technologies); Institutе of Рhаrmасеutiсаl ТесhnоlоgiеsRussian FederationМИРЭА – Рoccийский тeхнoлoгичecкий унивeрcитeтРоссияMIREA – Russian Technological University (M.V. Lomonosov Institute of Fine Chemical Technologies)Russian FederationWingflow AGШвейцарияWingflow AGSwitzerlandМанхеймский университет прикладных наукГерманияManheim University of Applied SciencesGermanyМИРЭА – Рoccийский тeхнoлoгичecкий унивeрcитeт; Институт фармацевтических технологийРоссияMIREA – Russian Technological University (M.V. Lomonosov Institute of Fine Chemical Technologies); Institutе of Рhаrmасеutiсаl ТесhnоlоgiеsRussian Federation202124092021164307317Copyright © Akhmedova D.A., Shatalov D.O., Ivanov I.S., Aydakova A.V., Herbst A., Greiner L., Kaplun A.P., Zhurbenko A.S., Kedik S.A., 20212021Ахмедова Д.А., Шаталов Д.О., Иванов И.С., Айдакова А.В., Гербст А., Грайнер Л., Каплун А.П., Журбенко А.С., Кедик С.А.Akhmedova D.A., Shatalov D.O., Ivanov I.S., Aydakova A.V., Herbst A., Greiner L., Kaplun A.P., Zhurbenko A.S., Kedik S.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.finechem-mirea.ru/jour/article/view/1723

Objectives. To develop a method for the microfluidic synthesis of oligohexamethylene guanidine salts in a flow-type reactor and to evaluate its effectiveness in relation to the synthesis in a traditional capacitive reactor and compare the purities of products obtained by these methods.Methods. The synthesis of oligohexamethylene guanidine bihydrocarbonate (OHMG-BHC) was done using microfluidic hardware and the classical approach in volume. The purity and structure of the resulting product were confirmed by 13C NMR spectroscopy and high-performance liquid chromatography (HPLC).Results. The 13C NMR spectrum of OHMG-BHC in classical bulk synthesis demonstrates that the product is unbranched and contains additionally unidentifiable impurities, in contrast to the sample obtained by the microfluidic method. Furthermore, the HPLC analysis showed that the OHMG-BHC sample synthesized using microfluidic technology has a 1.5-fold lower content than the initial monomers.Conclusions. The advantage of synthesizing OHMG-BHC in a flow-type reactor compared to the traditional method of synthesis in volume is demonstrated since a product with a higher degree of purity is obtained.

Цели. Разработать методику микрофлюидного синтеза солей олигогексаметиленгуанидина в реакторе проточного типа и оценить ее эффективность по сравнению с синтезом в классическом емкостном реакторе, а также сравнить чистоту продуктов, полученных данными методами.Методы. Синтез олигогексаметиленгуанидина дигидрокарбоната (ОГМГ-ДГК) проводили с применением микрофлюидного аппаратного оснащения и классическим методом в объеме. Подтверждение чистоты и структуры полученного продукта осуществляли с помощью 13C ЯМР спектроскопии и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).Результаты. Спектр 13C ЯМР ОГМГ-ДГК при классическом синтезе в объеме демонстрирует, что продукт является неразветвленным и содержит дополнительно неидентифицируемые примеси в отличие от образца, полученного микрофлюидным способом. Анализ методом ВЭЖХ показал, что образец ОГМГ-ДГК, синтезированный с помощью микрофлюидной технологии, имеет в 1.5 раза более низкое содержание исходных мономеров.Выводы. Синтез ОГМГ-ДГК в проточном реакторе имеет преимущество по сравнению с классическим способом синтеза в объеме, поскольку выдает продукт с более высокой степенью чистоты.

резистентность к противомикробным препаратамолигогексаметиленгуанидингидрокарбонатмикрофлюидный синтезantimicrobial resistanceoligohexamethylene guanidinebihydrocarbonatemicrofluidic synthesisReferencesWanted: a reward for antibiotic development. Nat. Biotechnol. 2018;36(7):555. https://doi.org/10.1038/nbt.4193Wanted: a reward for antibiotic development. Nat. Biotechnol. 2018;36(7):555. https://doi.org/10.1038/nbt.4193Gil-Gil T., Laborda P., Sanz-García F., HernandoAmado S., Blanco P., Martínez J.L. Antimicrobial resistance: A multifaceted problem with multipronged solutions. Microbiologyopen. 2019;8(11):e945. https://doi.org/10.1002/mbo3.945Gil-Gil T., Laborda P., Sanz-García F., Hernando-Amado S., Blanco P., Martínez J.L. Antimicrobial resistance: A multifaceted problem with multipronged solutions. Microbiologyopen. 2019;8(11):e945. https://doi.org/10.1002/mbo3.945Асямова А.В., Герунов В.И. Производные гуанидина в медицине и сельском хозяйстве. Вестник Омского ГАУ. 2017:4(29):130–135.Asyamova A.V., Gerunov V.I. Guanidine derivatives in medicine and agriculture. Vestnik of Omsk SAU. 2017:4(29):130–135 (in Russ.).Pasero C., D’Agostino I., De Luca F., Zamperini C., Deodato D., Truglio G.I., Sannio F., Del Prete R., Ferraro T., Visaggio D., Mancini A., Guglielmi M.B, Visca P., Docquier J.-D., Botta M. Alkylguanidine Compounds as Potent Broad-Spectrum Antibacterial Agents: Chemical Library Extension and Biological Characterization. J. Med. Chem. 2018;61(20):9162–9176. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.8b00619Pasero C., D’Agostino I., De Luca F., Zamperini C., Deodato D., Truglio G.I., Sannio F., Del Prete R., Ferraro T., Visaggio D., Mancini A., Guglielmi M.B, Visca P., Docquier J.-D., Botta M. Alkylguanidine Compounds as Potent Broad-Spectrum Antibacterial Agents: Chemical Library Extension and Biological Characterization. J. Med. Chem. 2018;61(20):9162–9176. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.8b00619Beliakov S.V., Shatalov D.O., Kedik S.A., Aydakova A.V., Zasypkina N.A. Preliminary in vitro and in vivo evaluation of specific activity of branched oligohexamethyleneguanidine hydrochloride. Drug Dev. Ind. Pharm. 2020;46(9):1517–1523. https://doi.org/10.1080/03639045.2020.1810267Beliakov S.V., Shatalov D.O., Kedik S.A., Aydakova A.V., Zasypkina N.A. Preliminary in vitro and in vivo evaluation of specific activity of branched oligohexamethyleneguanidine hydrochloride. Drug Dev. Ind. Pharm. 2020;46(9):1517–1523. https://doi.org/10.1080/03639045.2020.1810267Hua D., Hongtao Yu. New Antibiotics: Where Are They? Biomed. J. Sci. & Tech. Res. 2018;10(1):7629–7631. http://dx.doi.org/10.26717/BJSTR.2018.10.001909Hua D., Hongtao Yu. New Antibiotics: Where Are They? Biomed. J. Sci. & Tech. Res. 2018;10(1):7629–7631. http://dx.doi.org/10.26717/BJSTR.2018.10.001909Коваленко А.В., Шаталов Д.О., Кедик С.А., Громакова А.И., Каплун А.П., Иванов И.С., Стерин И.В. Направление развития медикаментозной терапии инфекционных конъюнктивитов (обзор литературы). Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2019;22(12):5−11. https://doi.org/10.29296/25877313-2019-12-01Kovalenko A.V., Shatalov D.O., Kedik S.A., Gromakova A.I., Kaplun A.P., Ivanov I.S., Sterin I.V. The direction of development of drug therapy for infectious conjunctivitis (literature review). Problems of biological, medical and pharmaceutical chemistry. 2019;22(12):5−11 (in Russ.). https://doi.org/10.29296/25877313-2019-12-01Воинцева, И.И., Гембицкий П.А. Полигуанидины– дезинфекционные средства и полифункциональные добавки. М.: ЛКМ-пресс; 2009. 304 с. ISBN 978-5-9901286-2-0Vointseva, I.I., Gembitskiĭ P.A. Poliguanidiny–dezinfektsionnye sredstva i polifunktsional’nye dobavki (Polyguanidines are disinfectants and multifunctional additives). Мoscow: LKM-press; 2009. 304 p. (in Russ.). ISBN 978-5-9901286-2-0Weia D., Maa Q., Guana Y., Hua F., Zhenga A., Zhangb X., Tengb Z., Jiangb H. Structural characterization and antibacterial activity of oligoguanidine (polyhexamethylene guanidine hydrochloride). Materials Science and Engineering. 2009;29(6):1776–1780Weia D., Maa Q., Guana Y., Hua F., Zhenga A., Zhangb X., Tengb Z., Jiangb H. Structural characterization and antibacterial activity of oligoguanidine (polyhexamethylene guanidine hydrochloride). Materials Science and Engineering. 2009;29(6):1776–1780.Bally F., Serra C. A., Brochon C., Hadziioannou G. Synthesis of Branched Polymers under ContinuousFlow Microprocess: An Improvement of the Control of Macromolecular Architectures. Macromol. Rapid Commun. 2011;32:1820−1825Bally F., Serra C. A., Brochon C., Hadziioannou G. Synthesis of Branched Polymers under ContinuousFlow Microprocess: An Improvement of the Control of Macromolecular Architectures. Macromol. Rapid Commun. 2011;32:1820−1825.Manz A., Graber N., Widmer H.M. Miniaturized total chemical analysis systems: A novel concept for chemical sensing. Sensors and Actuators B. 1990;2(4):244–248.Manz A., Graber N., Widmer H.M. Miniaturized total chemical analysis systems: A novel concept for chemical sensing. Sensors and Actuators B. 1990;2(4):244–248.Srinivasan R., Firebaugh S.L., Hsing I.-M., Ryley J., Harold M.P., Jensen K.F., Schmidt M.A. Chemical performance and high temperature characterization of micromachined chemical reactors. In: Proceedings of International Solid State Sensors and Actuators Conference (Transducers 1997). 1997;1:163–166. https://doi.org/10.1109/SENSOR.1997.613608Srinivasan R., Firebaugh S.L., Hsing I.-M., Ryley J., Harold M.P., Jensen K.F., Schmidt M.A. Chemical performance and high temperature characterization of micromachined chemical reactors. In: Proceedings of International Solid State Sensors and Actuators Conference (Transducers 1997). 1997;1:163–166. https://doi.org/10.1109/SENSOR.1997.613608Schwalbe T., Autze V., Wille G. Chemical synthesis in microreactors. Chimia. 2002;56(11):636–646.Schwalbe T., Autze V., Wille G. Chemical synthesis in microreactors. Chimia. 2002;56(11):636–646.Marre S., Roig Y., Aymonier C. Supercritical microfluidics: Opportunities in flow-through chemistry and materials science. J. Supercrit. Fluids. 2012;66:251–264.Marre S., Roig Y., Aymonier C. Supercritical microfluidics: Opportunities in flow-through chemistry and materials science. J. Supercrit. Fluids. 2012;66:251–264.Kockmann N., Gottsponer M., Zimmermann B., Roberge D.M. Enabling continuous-flow chemistry in microstructured devices for pharmaceutical and fine-chemical production. Chem. Eur. J. 2008;14:7470–7477. https://doi.org/10.1002/chem.200800707Kockmann N., Gottsponer M., Zimmermann B., Roberge D.M. Enabling continuous-flow chemistry in microstructured devices for pharmaceutical and fine-chemical production. Chem. Eur. J. 2008;14:7470–7477. https://doi.org/10.1002/chem.200800707Bally F., Serra C. A., Brochon C., Hadziioannou G. Synthesis of Branched Polymers under ContinuousFlow Microprocess: An Improvement of the Control of Macromolecular Architectures. Macromol. Rapid Commun. 2011;32:1820−1825.Bally F., Serra C. A., Brochon C., Hadziioannou G. Synthesis of Branched Polymers under ContinuousFlow Microprocess: An Improvement of the Control of Macromolecular Architectures. Macromol. Rapid Commun. 2011;32:1820−1825.Иванов И.С., Кедик С.А., Шаталов Д.О., Легонькова О.А., Aйдакова А.В., Норин А.М., Харьковская М.Д. Перспективы применения микрофлюидики для синтеза соединений алкиленгуанидинового ряда. Все материалы. Энциклопедический справочник. 2020;12:30–37. https://doi.org/10.31044/1994-6260-2020-0-12-30-37Ivanov I.S., Kedik S.A., Shatalov D.O., Legon᾽kova O.A., Aydakova A. V., Norin A.M., Khar᾽kovskaya M.D. Prospects for use of microfluidics for synthesis of alkylen guanidinetype compounds. Polymer Science. Series D. 2020;12:30–37 (in Russ.). https://doi.org/10.1134/S1995421221020088Шаталов Д.О., Кедик С.А., Беляков С.В., Иванов И.С., Айдакова А.В., Седишев И.П. Способ получения солей разветвленного олигогексаметиленгуанидина, имеющих степень чистоты, достаточную для их применения в качестве фармацевтической субстанции: пат. 2729421 РФ. Заявка № 2019122256; заявл. 15.07.2019; опубл. 06.08.2020. Бюл. № 22.Shatalov D.O., Kedik S.A., Beliakov S.V., Ivanov I.S., Aydakova A.V., Sedishev I.P. Method of producing branched oligohexamethylene guanidine salts having degree of purity sufficient for use thereof as pharmaceutical substance: RU Pat. 2729421. Publ. 06.08.2020. (in Russ.).Кедик С.А., Седишев И.П., Панов А.В., Жаворонок Е.С., Ха А.К. Разветвленные олигомеры на основе производного гуанидина и содержащее их дезинфицирующее средство: пат. 2443684 РФ. Заявка № 2010150831/04; заявл. 13.12.2010; опубл. 27.02.2012. Бюл. № 6.Kedik S.A., Sedishev I.P., Panov A.V., Zhavoronok E.S., Ha A.C. Branched oligomers based on a guanidine derivative and a disinfectant containing them: RU Pat. 2443684. Publ. 27.02.2012. (in Russ.).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.