Кузьмин Иван Станиславович, ведущий инженер кафедры химии и технологии биомедицинских препаратов
125047, Россия, г. Москва, Миусская площадь, д. 9
Ivan S. Kuzmin, Leading Engineer, Department of Chemistry and Technology of Biomedical Drugs
9, Miusskaya pl., Moscow , 125047, Russia
Юрьев Данил Юрьевич, магистрант кафедры химии и технологии биомедицинских препаратов
125047, Россия, г. Москва, Миусская площадь, д. 9
Grigorii A. Toporkov, Master Student Department of Chemistry and Technology of Biomedical Drugs
9, Miusskaya pl., Moscow , 125047, Russia
Топорков Григорий Андреевич, магистрант кафедры химии и технологии биомедицинских препаратов
125047, Россия, г. Москва, Миусская площадь, д. 9
Danil Yu. Yuriev, Master Student, Department of Chemistry and Technology of Biomedical Drugs
9, Miusskaya pl., Moscow , 125047, Russia
Калистратова Антонида Владимировна, к.х.н., доцент кафедры химии и технологии биомедицинских препаратов. ResearcherID B-4401-2018
Antonida V. Kalistratova, Cand. of Sci. (Chemistry), Assistant Professor, Department of Chemistry and Technology of Biomedical Drugs. ResearcherID B-4401-2018
9, Miusskaya pl., Moscow , 125047, Russia
Коваленко Леонид Владимирович, д.х.н., профессор, заведующий кафедрой химии и технологии биомедицинских препаратов
125047, Россия, г. Москва, Миусская площадь, д. 9
Leonid V. Kovalenko, Dr. of Sci. (Chemistry), Professor, Head of the Department of Chemistry and Technology of Biomedical Drugs
9, Miusskaya pl., Moscow , 125047, Russia
Objectives. With the development and improvement of new delivery systems for substances of various natures, organophosphorus compounds with an antimetabolic mechanism of action have become relevant again. A few examples of them are organophosphorus analogs of carboxylic acids, such as N-phosphonacetyl-L-aspartate (PALA) and N-phosphonacetyl-L-isoasparagine, both of which are bio-rationally developed analogs of the transition state of carbamoylaspartate in the biosynthesis of pyrimidine bases, which is catalyzed by the enzyme aspartate transcarbamoylase (ATCase). Despite their high activity, these compounds have not found widespread use as anticancer agents due to a large number of side-effects and low bioavailability. Given the emerging opportunities for the delivery of phosphate and phosphonate derivatives into target cells, obtaining more effective analogs of PALA seems to be an interesting and promising research objective. The goal of the present study was thus to synthesize and study the biological activities of novel PALA analogs that are derivatives of phosphonacetic acid.
Methods. For directed work within the framework of the study, we used the molecular docking method, which allowed us to simulate the binding of N-(α-diethoxyphosphorylcyclopropylcarbonyl)-substituted amino acids to ATCase. The target compounds were synthesized using classical methods of organic synthesis. The obtained compounds’ cytotoxicity was probed in relation to cell lines of human breast cancer (MDA-MB-231), skin cancer (A-375), and glioblastoma (U-87 MG).
Results. The synthesis of eight novel N-(α-diethoxyphosphorylcyclopropylcarbonyl)-substituted amino acids was carried out. A few of the synthesized derivatives were tested for anticancer activity, but none displayed significant cytotoxicity.
Conclusions. N-(α-diethoxyphosphorylcyclopropylcarbonyl)-substituted amino acids are synthetically available analogs of PALA, a compound capable of strong interaction with ATCase. However, the compounds synthesized in this work did not display any pronounced anticancer properties. One of the reasons for the observed low activity may be the presence of ether groups in the phosphonate building block.
Цели. С развитием и совершенствованием новых систем доставки для веществ различного характера, вновь приобретают актуальность фосфорорганические соединения с антиметаболитным механизмом действия. К ним можно отнести, например, фосфорорганические аналоги карбоновых кислот, такие как N-фосфонацетил-L-аспартат (PALA) и N-фосфонацетил-L-изоаспарагин, являющиеся биорационально разработанными аналогами переходного состояния карбамоиласпартата в реакции биосинтеза пиримидиновых оснований, которая катализируется ферментом аспартат-транскарбамоилазой (ATCase). Несмотря на высокую активность эти соединения не нашли широкого применения из-за большого количества побочных эффектов и низкой биодоступности. С учетом открывающихся возможностей по доставке фосфатных и фосфонатных производных в клетки-мишени, получение более эффективных аналогов PALA кажется интересной и перспективной задачей. Поэтому целью данной работы являлись синтез и исследование биологической активности новых производных фосфонуксусной кислоты – N-(α-диэтоксифосфорилциклопропилкарбонил)-замещенных аминокислот – аналогов N-фосфоноацетил-L-аспартата (PALA).
Методы. Для направленной работы в рамках исследования применяли метод молекулярного докинга, который позволяет смоделировать связывание N-(α-диэтоксифосфорилциклопропилкарбонил)-замещенных аминокислот с аспартат-транскарбамоилазой. Целевые соединения были синтезированы с использованием классических методов органического синтеза. Исследование цитотоксичности проводили по отношению к клеточным линиям рака молочной железы человека (MDA-MB-231), рака кожи (А-375) и глиобластомы (U-87 MG).
Результаты. В рамках работы был осуществлен синтез восьми новых N-(α-диэтоксифосфорилциклопропилкарбонил)-замещенных аминокислот. Исследование ряда синтезированных производных на противораковую активность не выявило значимого проявления цитотоксичности.
Выводы. N-(α-диэтоксифосфорилциклопропилкарбонил)-замещенные аминокислоты представляют собой синтетически доступные аналоги PALA, способные к более сильному взаимодействию с ATCase. Тем не менее синтезированные в данной работе соединения не проявили выраженных противораковых свойств. Одной из причин низкой активности может быть наличие эфирных групп в фосфонатном структурном элементе.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.