chemicallytechFine Chemical TechnologiesТонкие химические технологии2410-65932686-7575MIREA – Russian Technological University (RTU MIREA).10.32362/2410-6593-2020-15-3-31-38chemicallytech-1621Research ArticleCHEMISTRY AND TECHNOLOGY OF MEDICINAL COMPOUNDS AND BIOLOGICALLY ACTIVE SUBSTANCESХИМИЯ И ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ И БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙAn effective method for preparation of high purity oligohexamethylene guanidine saltsСпособ получения соли олигогексаметиленгуанидина высокой степени чистотыhttps://orcid.org/0000-0002-1346-7588ИвановИ. С.IvanovI. S.

Иванов Иван Сергеевич, аспирант кафедры биoтexнoлoгии и пpoмышлeннoй фapмaции

119571, Mocквa, пр-т Вернадского, д. 86

Ivan S. Ivanov, Postgraduate Student, Department of Biotechnology and Industrial Pharmacy

86, Vernadskogo pr., Moscow, 119571

ivan.ivanov1994@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-4510-1721ШаталовД. О.ShatalovD. O.

Шаталов Денис Олегович, кандидат фармацевтических наук, доцент кафедры биoтexнoлoгии и пpoмышлeннoй фapмaции

119571, Москва, пр-т Вернадского, д. 86

Denis O. Shatalov, Cand. of Sci. (Pharmaceutical Science), Associate Professor, Department of Biotechnology and Industrial Pharmacy

86, Vernadskogo pr., Moscow, 119571

shat-05@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2610-8493КедикС. А.KedikS. A.

Кедик Станислав Анатольевич, доктор технических наук, профессор, заведующий кафедрoй биoтexнoлoгии и пpoмышлeннoй фapмaции, генеральный директор AO «Инcтитут фapмaцeвтичecкиx тeхнoлoгий»

119571, Москва, пр-т Вернадского, д. 86

Stanislav A. Kedik, Dr. of Sci. (Engineering), Professor, Head of the Department of Biotechnology and Industrial Pharmacy, General Director of the Institute of Pharmaceutical Technologies JSC

86, Vernadskogo pr., Moscow, 119571

doctorkedik@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1348-4126СедишевИ. П.SedishevI. P.

Седишев Игорь Павлович, кандидат химических наук, доцент кафедры биoтexнoлoгии и пpoмышлeннoй фapмaции

119571, Mocквa, пр-т Вернадского, д. 86

Igor P. Sedishev, Cand. of Sci. (Chemistry), Associate Professor, Department of Biotechnology and Industrial Pharmacy

86, Vernadskogo pr., Moscow, 119571

sedipa@list.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0957-4268БеляковС. В.BeliakovS. V.

Беляков Сергей Вячеславович, аспирант кафедры биoтexнoлoгии и пpoмышлeннoй фapмaции

119571, Mocквa, пр-т Вернадского, д. 86

Sergei V. Beliakov, Postgraduate Student, Department of Biotechnology and Industrial Pharmacy

86, Vernadskogo pr., Moscow, 119571

s.v_belyakov@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2061-0274ТрачукК. Н.TrachukK. N.

Трачук Кирилл Николаевич, студент кафедры биoтexнoлoгии и пpoмышлeннoй фapмaции

119571, Mocквa, пр-т Вернадского, д. 86

Kirill N. Trachuk, Student, Department of Biotechnology and Industrial Pharmacy

86, Vernadskogo pr., Moscow, 119571

trachuk98@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2701-3309КомароваВ. В.KomarovaV. V.

Комарова Виктория Вадимовна, студент кафедры биoтexнoлoгии и пpoмышлeннoй фapмaции

119571, Mocквa, пр-т Вернадского, д. 86

Victoria V. Komarova, Student, Department of Biotechnology and Industrial Pharmacy

86, Vernadskogo pr., Moscow, 119571

murzilka991@gmail.comМИРЭА – Рoccийский тeхнoлoгичecкий унивeрcитeт (Институт тонких химических технологий имени М.В. Ломоносова); AO «Инcтитут фaрмaцeвтичecкиx тeхнoлoгий»РоссияMIREA – Russian Technological University (M.V. Lomonosov Institute of Fine Chemical Technologies); Institutе of Рhаrmасеutiсаl ТесhnоlоgiеsRussian FederationМИРЭА – Рoccийский тeхнoлoгичecкий унивeрcитeт (Институт тонких химических технологий имени М.В. Ломоносова)РоссияMIREA – Russian Technological University (M.V. Lomonosov Institute of Fine Chemical Technologies)Russian Federation2020060720201533138Copyright © Ivanov I.S., Shatalov D.O., Kedik S.A., Sedishev I.P., Beliakov S.V., Trachuk K.N., Komarova V.V., 20202020Иванов И.С., Шаталов Д.О., Кедик С.А., Седишев И.П., Беляков С.В., Трачук К.Н., Комарова В.В.Ivanov I.S., Shatalov D.O., Kedik S.A., Sedishev I.P., Beliakov S.V., Trachuk K.N., Komarova V.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.finechem-mirea.ru/jour/article/view/1621Objectives

Objectives. Given that microorganisms can become resistant to certain groups of drugs and considering also their ability to form biofilms, the development of new drugs that are active against adapted microflora is required. This study focused on the development of a new method for the synthesis of a promising compound, the branched hydrosuccinate oligohexamethylene guanidine (OHMGsucc), with high purity that meets the standards of the 14th edition State Pharmacopeia of the Russian Federation (SPRF). Previously proposed methods have managed to isolate this product, which, however, complies with the requirements of the outdated SPRF. Therefore, the main aim of this study was to update the regulatory framework for the indicated OHMG salt for its further use in the pharmaceutical industry according to modern standards.

Methods

Methods. To control the residual impurities of hexamethylenediamine (HMDA) and guanidine hydrochloride (GHC), high-performance liquid chromatography (HPLC) was applied using a Thermo Scientific Dionex UltiMate 3000 chromatograph, and the chromatographic signals of the test solution with those of a standard sample solution obtained by a previously published conventional method were compared.

Results

Results. The HPLC experimental data indicated a significant difference in the quantitative content of HMDA and GHC observed for the new and older preparation method of the branched OHMGsucc, suggesting that the method disclosed in this article can be used to obtain highly pure OHMGsucc.

Conclusions

Conclusions. The specified compound was standardized with the parameter “related impurities” according to the current (14th) edition of the SPRF. The effectiveness and reproducibility of the proposed method was experimentally confirmed. In addition, a process diagram for the preparation of the indicated OHMG salt was prepared.

Цели

Цели. На фоне приобретения микроорганизмами резистентности к определенным группам лекарственных средств, а также способностей образовывать биопленки, требуются новые препараты, активные против адаптированной микрофлоры. Cтатья посвящена изысканию способа получения перспективного соединения – разветвленного гидросукцината олигогексаметиленгуанидина с высокой степенью чистоты, соответствующей нормам Государственной Фармакопеи 14 издания. Так как предложенные ранее методы позволяли получить продукт, удовлетворяющий требованиям устаревшей Государственной Фармакопеи, то основной целью являлась актуализация нормативной базы в отношении указанной соли олигогексаметиленгуанидина для ее дальнейшего применения в фармацевтической отрасли согласно современным стандартам.

Методы

Методы. Для контроля примесных соединений – гексаметилендиамина и гуанидина гидрохлорида применяли высокоэффективную жидкостную хроматографию, которую проводили на хроматографе Thermo Scientific Dionex UltiMate 3000 методом внешнего стандарта.

Результаты

Результаты. На основании экспериментальных данных, полученных с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, отображена разница в количественном содержании остаточных примесей в составе субстанции разветвленного гидросукцината олигогексаметиленгуанидина, полученной двумя разными способами. Отмечено, что способ, предложенный авторами настоящей статьи, позволяет снизить их содержание по сравнению с конвенциональным методом.

Выводы

Выводы. Согласно представленным данным проведена стандартизация указанного соединения по параметру «Родственные примеси» в соответствии с актуальным на данный момент изданием Государственной Фармакопеи. Вследствие того, что эффективность предложенного метода экспериментально подтвердилась, на заключительном этапе работы была составлена технологическая схема получения указанной соли олигогексаметиленгуанидина.

биоцидантибактериальный агенточисткародственные примесисоль олигогексаметиленгуанидинадезинфектантbiocideantibacterial agentpurificationrelated impuritiesoligohexamethylene guanidine saltdisinfectantThis article has been edited for English language and spelling by Enago, an editing brand of Crimson Interactive Inc.ReferencesDieleman J.L., Schneider M.T., Singh L., Sadat N., Birger M., Reynolds A., Templin T., Hamavid H., Chapin A., Murray C.J.L., Haakenstad A. Development assistance for health: past trends, associations, and the future of international financial flows for health. The Lancet. 2016;387(10037):2536-2544. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)30168-4Dieleman J.L., Schneider M.T., Singh L., Sadat N., Birger M., Reynolds A., Templin T., Hamavid H., Chapin A., Murray C.J.L., Haakenstad A. Development assistance for health: past trends, associations, and the future of international financial flows for health. The Lancet. 2016;387(10037):2536-2544. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)30168-4Sadekuzzaman M., Yang S., Mizan M.F.R., Ha S.D. Current and recent advanced strategies for combating biofilms. Compr. Rev. Food Sci. F. 2015;14(4):491-509. https://doi.org/10.1111/1541-4337.12144Sadekuzzaman M., Yang S., Mizan M.F.R., Ha S.D. Current and recent advanced strategies for combating biofilms. Compr. Rev. Food Sci. F. 2015;14(4):491-509. https://doi.org/10.1111/1541-4337.12144Vointseva I.I., Gembitsky P.A. Poliguanidiny dezinfektsionnye sredstva i polifunktsional’nye dobavki v kompozitsionnye materialy (Polyguanidines - disinfectants and multifunctional additives in composite materials). Moscow: LKM-Press Publishing House, 2009; 304 p. (in Russ). ISBN 978-5-9901286-2-0Vointseva I.I., Gembitsky P.A. Poliguanidiny dezinfektsionnye sredstva i polifunktsional’nye dobavki v kompozitsionnye materialy (Polyguanidines - disinfectants and multifunctional additives in composite materials). Moscow: LKM-Press Publishing House, 2009; 304 p. (in Russ). ISBN 978-5-9901286-2-0Zhou Z.X., Wei D.F., Guan Y., Zheng A.N., Zhong J.J. Damage of Escherichia coli membrane by bactericidal agent polyhexamethylene guanidine hydrochloride: Micrographic evidences. J. Appl. Microbiol. 2010;108(3):898-907. http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2672.2009.04482.xZhou Z.X., Wei D.F., Guan Y., Zheng A.N., Zhong J.J. Damage of Escherichia coli membrane by bactericidal agent polyhexamethylene guanidine hydrochloride: Micrographic evidences. J. Appl. Microbiol. 2010;108(3):898-907. http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2672.2009.04482.xKedik S.A., Sedishev I.P., Panov A.V., Zhavoronok E.S., Kha K.A. Branched oligomers based on a guanidine derivative and a disinfectant containing them: RF Pat. 2443684. Publ. 27.02.2012 (in Russ.).Kedik S.A., Sedishev I.P., Panov A.V., Zhavoronok E.S., Kha K.A. Branched oligomers based on a guanidine derivative and a disinfectant containing them: RF Pat. 2443684. Publ. 27.02.2012 (in Russ.).Rodlovskaya E.N., Izmailov B.A., Vasnev V.A., Mishina E.S. Protection of Textile Materials against Biodamage. Immobilization of Oligohexamethylene Guanidine Hydrochloride on the Surface of Fiber. International Polymer Science and Technology. 2013;40(6):39-42. https://doi.org/10.1177/0307174X1304000608Rodlovskaya E.N., Izmailov B.A., Vasnev V.A., Mishina E.S. Protection of Textile Materials against Biodamage. Immobilization of Oligohexamethylene Guanidine Hydrochloride on the Surface of Fiber. International Polymer Science and Technology. 2013;40(6):39-42. https://doi.org/10.1177/0307174X1304000608Garcia I.M., Rodrigues S.B., Leitune C.B., Collares F.M. Antibacterial, chemical and physical properties of sealants with polyhexamethylene guanidinehydrochloride. Braz. Oral Res. 2019;33(0). https://doi.org/10.1590/1807-3107bor-2019.vol33.0019Garcia I.M., Rodrigues S.B., Leitune C.B., Collares F.M. Antibacterial, chemical and physical properties of sealants with polyhexamethylene guanidinehydrochloride. Braz. Oral Res. 2019;33(0). https://doi.org/10.1590/1807-3107bor-2019.vol33.0019Shatalov D.O., Kedik S.A., Aidakova A.V., Krupenchenkova N.V., Kovalenko A.V., Ivanov I.S. Current approaches to the development of dosage forms for the treatment of diseases of the oral cavity (review). Biofarmatsevticheskii Zhurnal = Russian Journal of Biopharmaceuticals. 2019;11(4):15-28 (in Russ.).Shatalov D.O., Kedik S.A., Aidakova A.V., Krupenchenkova N.V., Kovalenko A.V., Ivanov I.S. Current approaches to the development of dosage forms for the treatment of diseases of the oral cavity (review). Biofarmatsevticheskii Zhurnal = Russian Journal of Biopharmaceuticals. 2019;11(4):15-28 (in Russ.).Shatalov D.O., Kedik S.A., Panov A.V., Aidakova A.V., Ivanov I.S., Belyakov S.V. The combined drug in the form of a solution for obtaining a spray for the treatment of diseases of the oral cavity: RF Pat. 2687745. Publ. 16.05.2019 (in Russ.).Shatalov D.O., Kedik S.A., Panov A.V., Aidakova A.V., Ivanov I.S., Belyakov S.V. The combined drug in the form of a solution for obtaining a spray for the treatment of diseases of the oral cavity: RF Pat. 2687745. Publ. 16.05.2019 (in Russ.).Kha K.A., Grammatikova N.E., Vasilenko I.A., Kedik S.A. Comparative in vitro Antibacterial Activity of Polyhexamethylene Guanidine Hydrochloride and Polyhexamethylene Guanidine Succinate. Antibiotics and Chemotherapy. 2013;(58):3-7. PMID: 24640138.Kha K.A., Grammatikova N.E., Vasilenko I.A., Kedik S.A. Comparative in vitro Antibacterial Activity of Polyhexamethylene Guanidine Hydrochloride and Polyhexamethylene Guanidine Succinate. Antibiotics and Chemotherapy. 2013;(58):3-7. PMID: 24640138.Kha K.A. Development of a technology for producing a substance of oligoghexamethylene guanidine hydrosuccinate and eye drops based on it: Dis. Cand. Sci. Farm. Moscow, 2013. 131 p. (in Russ.).Kha K.A. Development of a technology for producing a substance of oligoghexamethylene guanidine hydrosuccinate and eye drops based on it: Dis. Cand. Sci. Farm. Moscow, 2013. 131 p. (in Russ.).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.