chemicallytechFine Chemical TechnologiesТонкие химические технологии2410-65932686-7575MIREA – Russian Technological University (RTU MIREA).10.32362/2410-6593-2020-15-1-67-75chemicallytech-1586Research ArticleANALYTICAL METHODS IN CHEMISTRY AND CHEMICAL TECHNOLOGYАНАЛИТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ В ХИМИИ И ХИМИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИDevelopment of a nasal spray containing aminocaproic acid and a copolymer of N-vinylpyrrolidone and 2-methyl-5-vinylpyridine for use in the prevention of influenza and other viral respiratory infectionsСоздание назального спрея на основе аминокапроновой кислоты и сополимера N-винилпирролидона и 2-метил-5-винилпиридина для профилактики гриппа и ОРВИКарповаА. С.KarpovaA. S.

Карпова Анастасия Сергеевна, главный специалист по качеству.

121353, г. Москва, Сколковское ш., д. 21, оф. 1

Anastasiya S. Karpova, Senior Quality Specialist.

of. 1, 21, Skolkovskoe shosse, Moscow, 121353

karpova@ipt.ru.comИнститут фармацевтических технологийРоссияInstitute of Pharmaceutical TechnologyRussian Federation2020210320201516775Copyright © Karpova A.S., 20202020Карпова А.С.Karpova A.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.finechem-mirea.ru/jour/article/view/1586Objectives

Objectives. Prevention of influenza and viral respiratory infections is one of the major public health problems today. The aim of the study was to develop the formulation and production conditions for a nasal spray that can be used in the prevention of influenza and other viral respiratory infections, based on aminocaproic acid and a copolymer of N-vinylpyrrolidone and 2-methyl-5-vinylpyridine.

Methods

Methods. The influence of pH and temperature on the transparency of the copolymer solution was investigated using a turbidimeter to determine the optimal pH for the dosage form. The pH value was determined using a pH meter equipped with a combined glass electrode. The presence or absence of opalescence in the solution was determined visually, whereas the dynamic viscosity of the solution was determined at 25.0±0.5°С using a rotational viscometer. The optimal temperature and mixing speeds were selected as part of the technological development process. Quantitation of the active substances in the resulting drug was conducted using a previously reported high performance liquid chromatography method. A preliminary evaluation of the drug’s shelf life was performed via stability studies using the accelerated aging method.

Results

Results. Drug stability was ensured when the pH range of the dosage form was between 5.5 and 6.2. The addition of a thickening agent is not advisable due to undesired interactions between the excipients and the active substances during storage. Ideally, the drug composition for nasal use was aminocaproic acid (1 wt %) and the copolymer (0.5 wt %) in aqueous solution. A phosphate buffer solution with pH 5.5 was selected as the solvent for the dosage form to ensure the stability of the drug solution and ease-of-use without any disruptions in the normal functioning of the cilia in the nasal cavity. The optimal technology for drug production was determined, and the control parameters for this process were highlighted. Drug stability studies conducted via the accelerated aging method revealed that the estimated shelf life of the dosage form was 2 years.

Conclusions

Conclusions. A new formulation and optimized production conditions were developed for a drug based on aminocaproic acid and a copolymer of N-vinylpyrrolidone and 2-methyl-5-vinylpyridine, in the form of a nasal spray, for the prevention of influenza and other viral respiratory infections.

Цели

Цели. В настоящее время одной из первостепенных задач здравоохранения в мире является профилактика гриппа и острых респираторных вирусных инфекций. Целью работы являлась разработка состава и технологии получения лекарственного препарата на основе аминокапроновой кислоты и сополимера N-винилпирролидона и 2-метил-5-винилпиридина в форме назального спрея для профилактики этих социально значимых заболеваний.

Методы

Методы. Для определения устойчивости лекарственной формы в зависимости от рН и температуры определяли прозрачность раствора сополимера с помощью метода турбидиметрии; значение рН определяли с помощью рН-метра со стеклянным комбинированным электродом.В дальнейшем наличие или отсутствие опалесценции раствора определяли визуально. Определение динамической вязкости раствора проводили при температуре 25.0±0.5 °С методом ротационной вискозиметрии. В рамках разработки технологии подобраны оптимальные значения температуры и скорости перемешивания при растворении веществ. Количественное определение содержания активных веществ в полученном препарате проводили с помощью ранее разработанного способа с использованием ВЭЖХ. Предварительный срок годности полученного препарата устанавливали с помощью исследования стабильности методом ускоренного старения.

Результаты

Результаты. Установлено, что необходимый диапазон рН разработанной лекарственной формы для обеспечения стабильности лекарственного препарата составляет 5.5–6.2. В ходе экспериментов было продемонстрировано, что добавление загустителя нецелесообразно вследствие его взаимодействия с активным веществом в процессе хранения, что недопустимо. Разработан состав лекарственного препарата в виде раствора для назального применения с содержанием 1 масс. % аминокапроновой кислоты и 0.5 масс. % сополимера 2-метил-5-винилпиридина и N-винилпирролидона в водном растворе. В качестве растворителя лекарственной формы подобрали фосфатный буферный раствор с значением рН 5.5 для обеспечения стабильности раствора препарата и комфортного применения без нарушения нормального функционирования ресничек в полости носа. Подобрана оптимальная технология получения лекарственного препарата, выделены контролируемые параметры для надлежащего проведения технологического процесса. В результате исследования стабильности спрея методом ускоренного старения установлен предполагаемый срок годности разработанного препарата, составляющий 2 года.

Выводы

Выводы. Предложены новый состав и технология получения готового лекарственного препарата на основе аминокапроновой кислоты и сополимера N-винилпирролидона и 2-метил-5-винилпиридина в форме назального спрея для профилактики гриппа и ОРВИ.

аминокапроновая кислотасополимер N-винилпирролидона и 2-метил-5-винилпиридинаназальный спрейпрофилактика гриппа и ОРВИaminocaproic acidcopolymer of N-vinylpyrrolidone and 2-methyl-5-vinylpyridinenasal sprayprevention of influenzaviral respiratory infectionsThis article has been translated into English by H. Moshkov and edited for English language and spelling by Enago, an editing brand of Crimson Interactive Inc.ReferencesСвятченко С.В., Дурыманов А.Г., Колосова Н.П., Гудымо А.С., Гончарова Н.И., Торжкова П.Ю., Буланович Ю.А., Епанчинцева А.В., Даниленко А.В., Марченко В.Ю., Сысоева А.В., Суслопаров И.М., Трегубчак Т.В., Рыжиков А.Б., Максютов Р.А., Ильичева Т.Н. Тяжелые случаи заболевания гриппом на территории Российской Федерации в эпидемическом сезоне 2017-2018. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии (ЖМЭИ). 2019;(4):58-64. https://doi.org/10.36233/0372-9311-2019-4-58-64Svyatchenko S.V., Durymanov A.G., Kolosova N.P., Gudymo A.S., Goncharova N.I., Torzhkova P.Y., Bulanovich Y.A., Epanchintseva A.V., Danilenko A.V., Marchenko V.Y., Sysoeva A.V., Susloparov I.M., Tregubchak T.V., Ryzhikov A.B., Maksyutov R.A., Ilicheva T.N. Severe cases of seasonal influenza in Russia in 2017-2018. Journal of microbiology epidemiology immunobiology. 2019;(4):58-64 (in Russ.). https://doi.org/10.36233/0372-9311-2019-4-58-64Киселев О.И., Маринич И.Г., Соминина А.А. (под ред.). Грипп и другие респираторные вирусные инфекции: эпидемиология, профилактика, диагностика и терапия. СПб.: Боргес; 2003. 245 c.Kiselev O.I., Marynich I.G., Sominina A.A. (eds.). Gripp i drugie respiratornye virusnye infektsii: epidemiologiya, profilaktika, diagnostika i terapiya (Influenza and other respiratory viral infections: epidemiology, prevention, diagnosis and therapy). Saint Petersburg: Borges; 2003. 245 p.Дондурей Е.А., Образцова Е.В., Семилетко Ю.С., Овчинникова Н.В., Головачёва Е.Г., Осидак Л.В., Афанасьева О.И. Противовирусная терапия ОРВИ у детей в современной клинической практике. Медицинский Совет. 2019;(2):183-187. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-2-183-187Dondurey E.A., Obraztsova E.V., Semiletko Y.S., Ovchinnikova N.V., Golovacheva E.G., Osidak L.V., Afanasyeva O.I. ARVI antiviral therapy in children in modern clinical practice. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2019;(2):183-187 (in Russ.). https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-2-183-187Чешик С.Г. Грипп. Детские инфекции. 2005;(4):56-63.Cheshik S.G. Influenza. Detskie infektsii = Infant Infections. 2005;(4):56-63 (in Russ.).Ghori M.U., Mahdi M.H., Smith A.M., Conway B.R. Nasal Drug Delivery Systems: An Overview. Am. J. Pharm. Sci. 2015;3(5):110-119. doi:10.12691/ajps-3-5-2Ghori M.U., Mahdi M.H., Smith A.M., Conway B.R. Nasal Drug Delivery Systems: An Overview. Am. J. Pharm. Sci. 2015;3(5):110-119. doi:10.12691/ajps-3-5-2Degenhard M.А., Gerallt W.U., Birkhoff M.S. Intranasal Drug Administration — An Attractive Delivery Route for Some Drugs. Drug Discovery and Development From Molecules to Medicine. IntechOpen. 2015;(13):300-318. http://dx.doi.org/10.5772/59468Degenhard M.А., Gerallt W.U., Birkhoff M.S. Intranasal Drug Administration — An Attractive Delivery Route for Some Drugs. Drug Discovery and Development – From Molecules to Medicine. IntechOpen. 2015;(13):300-318. http://dx.doi.org/10.5772/59468Карпова А.С., Кочкина Ю.В., Кедик С.А. Изучение противовирусной активности комплексного препарата с аминокапроновой кислотой для профилактики гриппа и ОРВИ. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2019;8(2):22-26. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2019-8-2-22-26Karpova A.S., Kochkina Y.V., Kedik S.A. The antiviral activity study of complex drug with aminocapronic acid for prevention of influenza and ARVI. Razrabotka i registratsiya lekarstvennykh sredstv = Drug Development & Registration. 2019;8(2):22-26 (in Russ.). https://doi.org/10.33380/2305-2066-2019-8-2-22-26Евсеева А.С., Кочкина Ю.В., Красильников И.В., Кедик С.А., Еремин Д.В., Суслов В.В. Противовирусная и иммуномодулирующая комбинация на основе аминокапроновой кислоты и сополимера 2-метил-5-винилпирилина и <i>N</i>-винилпирролидона. Патент РФ № 2669810. Заявка от 21.06.2017, опубл. 16.10.2018 г. Бюлл. № 29.Evseeva А.S., Kochkina Yu.V., Krasilnikov I.V., Kedik S.A., Eremin D.V., Suslov V.V. Antiviral and immunomodulating combination based on aminocaproic acid and a copolymer of 2-methyl-5-vinylpyrilin and <i>N</i>-vinylpyrrolidone: patent 2669810 RF. Appl. 21.06.2017, publ. 16/10/.2018. Bull. Number 29 (in Russ.).Евсеева А.С., Ворфоломеева Е.В., Кочкина Ю.В., Кедик С.А., Востров И.А. Способ количественного определения аминокапроновой кислоты при её совместном присутствии с сополимером 2-метил-5-винилпиридина и <i>N</i>-винилпирролидона методом ВЭЖХ. Патент РФ № 2700167. Заявка от 13.09.2018; опубл. 13.09.2019 г. Бюлл. № 26Evseeva A.S., Vorfolomeeva E.V., Kochkina Yu.V., Kedik S.A., Vostrov I.A. A method for the quantitative determination of aminocaproic acid when it is combined with a copolymer of 2-methyl-5-vinylpyridine and <i>N</i>-vinylpyrrolidone by HPLC: patent 2700167 RF. Appl. 09/13/2018, publ. 09/13/2019. Bull. Number 26 (in Russ.).Кравченко И.А. Способы введения лекарственных препаратов в организм. Интраназальное введение лекарственных препаратов. Одесса: Астропринт; 2009. 164 с. ISBN 978-966-190-128-4Kravchenko I.A. Sposoby vvedeniya lekarstvennykh preparatov v organizm. Intranazal՚noe vvedenie lekarstvennykh preparatov (Methods of introducing drugs into the body. Intranasal administration of drugs). Odessa: Astroprint; 2009. 164 p. ISBN 978-966-190-128-4 (in Russ.).Kundoor, V., Dalby, R.N. Effect of formulationand administration-related variables on deposition pattern of nasal spray pumps evaluated using a nasal cast. Pharm. Res., 2011;28(8):1895-1904. https://doi.org/10.1007/s11095-011-0417-6Kundoor, V., Dalby, R.N. Effect of Formulation- and Administration-Related Variables on Deposition Pattern of Nasal Spray Pumps Evaluated Using a Nasal Cast. Pharm. Res, 2011;28(8):1895-1904. https://doi.org/10.1007/s11095-011-0417-6Сакаева И.В., Бунятян Н.Д., Ковалева Е.Л., Саканян Е.И., Митькина Л.И., Прокопов И.А., Шелехина Е.С., Митькина Ю.В. Основные подходы к изучению стабильности лекарственных средств: отечественный и международный опыт. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2013;(3):8-11.Sakaeva I.V., Bunyatyan N.D., Kovaleva E.L., Sakanyan E.I., Mitkina L.I., Prokopov I.A., Shelekhina E.S., Mitkina Y.V. The main approaches to the study of drug stability: domestic and international experience. Vedomosti Nauchnogo centra ekspertizy sredstv medicinskogo primeneniya = The Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. 2013;(3):8-11. (in Russ.).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.