chemicallytechFine Chemical TechnologiesТонкие химические технологии2410-65932686-7575MIREA – Russian Technological University (RTU MIREA).10.32362/2410-6593-2019-14-3-33-41chemicallytech-1270Research ArticleCHEMISTRY AND TECHNOLOGY OF MEDICINAL COMPOUNDS AND BIOLOGICALLY ACTIVE SUBSTANCESХИМИЯ И ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ И БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙSpherical Amorphous Nanoparticles from Birch Bark Triterpenoids: Study of the Conditions for the FormationСферические аморфные наночастицы из тритерпеноидов бересты: изучение условий образованияБастричА. Н.BastrichA. N.

Бастрич Ася Николаевна - магистр техники и технологии.

119571, Москва, пр-т Вернадского, д. 86

Asya N. Bastrich - Master of Engineering and Technology, M.V. Lomonosov Institute of Fine Chemical Technologies.

86, Vernadskogo pr., Moscow, 119571

alex.kaplun@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6328-3664СтепановА. Е.StepanovA. E.

Степанов Александр Евгеньевич - доктор химических наук, профессор, профессор кафедры общей химической технологии.

119571, Москва, пр-т Вернадского, д. 86

Alexander E. Stepanov - D.Sc. (Chemistry), Professor, Professor of the Chair of General Chemical Technology, M.V. Lomonosov Institute of Fine Chemical Technologies.

86, Vernadskogo pr., Moscow, 119571

https://orcid.org/0000-0002-6541-0129ЛонинаН. Н.LoninaN. N.

Лонина Наталья Николаевна, кандидат химических наук, доцент, доцент кафедры химической технологии биологически активных соединений, медицинской и органической химии им. Н.А. Преображенского.

119571, Москва, пр-т Вернадского, д. 86

Natalya N. Lonina - Ph.D. (Chemistry), Docent, Associate Professor of the N.A. Preobrazhensky Chair of Chemical Technology of Biologically Active Compounds, Medicinal and Organic Chemistry.

https://orcid.org/0000-0002-2108-0658ПопенкоВ. И.PopenkoV. I.

Попенко Владимир Иванович - доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории клеточных основ развития злокачественных заболеваний.

119991, Москва, ул. Вавилова, д. 32

Vladimir I. Popenko - D.Sc. (Biology), Senior Scientist of the Laboratory of Cellular Basics of Malignant Disease Development.

32, Vavilova st., Moscow, 119991

https://orcid.org/0000-0002-5600-8648КаплунА. П.KaplunA. P.

Каплун Александр Петрович - доктор химических наук, профессор, профессор кафедры биотехнологии и промышленной фармации.

119571, Москва, пр-т Вернадского, д. 86

Alexander P. Kaplun - D.Sc. (Chemistry), Professor, Professor of the Chair of Biotechnology and Industrial Pharmacy, M.V. Lomonosov Institute of Fine Chemical Technologies.

МИРЭА - Российский технологический университет (Институт тонких химических технологий имени М.В. Ломоносова)РоссияMIREA - Russian Technological University (M.V. Lomonosov Institute of Fine Chemical Technologies)Russian FederationИнститут молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта, Российская академия наукРоссияEngelhardt Institute of Molecular Biology, Russian Academy of SciencesRussian Federation2019120720191433341Copyright © Bastrich A.N., Stepanov A.E., Lonina N.N., Popenko V.I., Kaplun A.P., 20192019Бастрич А.Н., Степанов А.Е., Лонина Н.Н., Попенко В.И., Каплун А.П.Bastrich A.N., Stepanov A.E., Lonina N.N., Popenko V.I., Kaplun A.P.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.finechem-mirea.ru/jour/article/view/1270

Triterpenoids from birch bark are valuable biologically active substances. They exhibit important biological properties. However, triterpenoids are insoluble in water due to their hydrophobicity. In order to increase their bioavailability we developed a technique for obtaining spherical amorphous nanoparticles (SANP) by their precipitation with water from a solution in THF. In the form of nanoparticles, triterpenoids show additional useful properties: they can be loaded with hydrophobic substances. SANP were also shown to be effective immunological adjuvants. This article is devoted to the study of conditions that could optimize their production. As a result, it was shown that among the three investigated solvents miscible with water - acetone, dioxane, THF -the latter gives the best results. Lowering temperature decreases the size of SANP. An increased temperature leads to the formation of betulin crystals. When the concentration of triterpenoids in THF is higher than 5 mg/ml, crystals of betulin also begin to form. The results of this study lead to the assumption that the main parameter of the process determining the formation of SANP is the rate of the solvent diffusion into water.

Тритерпеноиды из коры бересты представляют собой ценные биологически активные вещества. Они проявляют антигипоксантную, противовоспалительную и иммуномодуляторную, антитуберкулезную, ноотропную и другие виды активности. Однако вследствие своей гидрофобности они практически не растворимы в воде. Для повышения биодоступности нами была разработана лъетодика получения сферических аморфных: наночастиц (САНЧ) осаждением водой из раствора в тетрагидрофуране (ТГФ). В форме наночастиц тритерпеноиды бересты проявляют дополнительные полезные свойства: они могут быть загружены гидрофобными лекарственными субстанциями, что позволяет солюбилизировать эти вещества; САНЧ показали себя также как эффективные иммунологические адъюванты. Настоящее исследование посвящено изучению условий (варьирование растворителей, температуры, порядка смешения компонентов, соотношения объемов), которые позволят оптимизировать их получение. В результате было показано, что из трех исследованных растворителей, смешивающихся с водой: ацетон, диоксан, ТГФ, - последний дает наилучшие результаты; пониженная температура процесса получения приводит к уменьшению размера САНЧ, повышенная - к образованию кристаллов бетулина; при концентрации тритерпеноидов в ТГФ более 5 мг/мл также начинают образовываться кристаллы бетулина. На основании результатов данного исследования делается предположение о том, что главным параметром процесса, определяющим образование САНЧ, является скорость диффузии растворителя в воду.

тритерпеноиды берестыбетулинлупеолсферические аморфные наночастицыосаждение водой из органического растворителяbirch bark triterpenoidsbetulinlupeolspherical amorphous nanoparticlesprecipitation by water from an organic solventВыражаем благодарность за расчеты методом DFT-B3LYP д.х.н., проф. Шамсиеву Р.С., кафедра физической химии имени Я.К. СыркинаИнститута тонких химических технологий имени М.В. Ломоносова РТУ МИРЭАReferencesСергеев ГБ. Размерные эффекты в нанохимии // Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д. И. Менделеева). 2002. Т. XLVI. № 5. С. 22-29. URL: http://www.chem.msu.su/rns/jvho/2002-5/22.pdfSergeev G.B. Dimensional effects in nanochemistry. Rossiyskiy khimicheskiy zhurnal (Zhurnal Rosssiyskogo khimicheskogo obshchestva im. D. I. Mendeleyeva) [Russian Chemical Journal (Journal of the D.I. Mendeleev Russian Chemical Society)] 2002; XLVI(5):22-29. (in Russ.). URL: http://www.chem.msu.su/rus/jvho/2002-5/22.pdfSakurai Y, Kajimoto K., Hatakeyama H., Harashima H. Advances in an active and passive targeting to tumor and adipose tissues // Expert Opin. Drug Deliv. 2015. V 12(1). Р 41-52. https://doi.org/10.1517/17425247.2015.955847Sakurai Y, Kajimoto K., Hatakeyama H., Harashima H. Advances in an active and passive targeting to tumor and adipose tissues. Expert Opin. Drug Deliv. 2015; 12(1):41-52. https://doi.org/10.1517/17425247.2015.955847Chang C., Meikle T.G., Su Y., Wang X., Dekiwadia C., Drummond C.J., Conn C.E., Yang Y. Encapsulation in egg white protein nanoparticles protects anti-oxidant activity of curcumin // Food Chem. 2019. V 280. P. 65-72. https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2018.11.124Chang C., Meikle T.G., Su Y, Wang X., Dekiwadia C., Drummond C.J., Conn C.E., Yang Y. Encapsulation in egg white protein nanoparticles protects anti-oxidant activity of curcumin. Food Chem. 2019; 280:65-72. https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2018.11.124Стволинский С.Л., Антонова Н.А., Куликова О.И., Лопачёв А.В., Абаимов Д.А., Аль-Байдани И., Лопачёва 0. М., Фёдорова Т.Н., Каплун А.П., Сорокоумова ГМ. Липоилкарнозин: синтез, изучение физико-химических и антиоксидантных свойств, биологическая активность // Биомедицинская химия. 2018. Т. 64 (3). С. 268-275. URL: https://elibrary.ru/title_aboutasp?id=25613Stvolinsky S.L., Antonova N.A., Kulikova O.I., Lopachev A.V., Abaimov D.A., Al-Baidani I., Lopacheva O.M., Fedorova T.N., Kaplun A.P., Sorokoumova G.M. Lipoilcarnosine: Synthesis, study of physico-chemical and antioxidant properties, biological activity. Biomeditsinskya khimiya [Biomedical Chemistry]. 2018. 64(3):268-275. (in Russ.). URL: https://elibrary.ru/title_about.asp?id=25613Ong H.J., Pinal R. Drug solubilization by means of a surface-modified edible biopolymer enabled by hot melt extrusion // J. Pharm. Sci. 2018. V 107(1). P 402-411. https://doi.org/10.1016/j.xphs.2017.10.022Ong H.J., Pinal R. Drug solubilization by means of a surface-modified edible biopolymer enabled by hot melt extrusion. J. Pharm. Sci. 2018; 107(1):402-411. https://doi.org/10.1016/j.xphs.2017.10.022Минеева М.Ф. Антигипоксическое средство: патент RU 2003137066. Приоритет от 24.12.2003.Mineeva M.F. Antihypoxic agent: patent RU 2003137066. Priority from 12/24/2003. (in Russ.)YingMeei Tan, Rong Yu, Pezzuto J.M. Betulinic acid - induced programmed cell death in human melanoma cells involves mitogen-activated protein kinase activation // Clin. Cancer Res. 2003. V. 9. P 2866-2875. https://doi.org/10.1016/j.xphs.2017.10.022YingMeei Tan, Rong Yu, Pezzuto J.M. Betulinic acid - induced programmed cell death in human melanoma cells involves mitogen-activated protein kinase activation. Clin. Cancer Res. 2003; 9:2866-2875. https://doi.org/10.1016/j.xphs.2017.10.022Cichewicz R.H., Kouzi S.A. Chemistry, biological activity, and chemotherapeutic potential of betulinic acid for the prevention and treatment of cancer and HIV infection // Med. Res. Rev. 2004. V 24(1). P 90-114. https://doi.org/10.1002/med.10053Cichewicz R.H., Kouzi S.A. Chemistry, biological activity, and chemotherapeutic potential of betulinic acid for the prevention and treatment of cancer and HIV infection. Med. Res. Rev. 2004; 24(1):90-114. https://doi.org/10.1002/med.10053Akkar A., Miller R.H. Solubilization by emulsification. Novel formulation principle of poorly soluble drugs for intravenous administration // Pharm. Ind. 2004. V. 66. № 12. P 1537-1544.Akkar A., Miller R. H. Solubilisation by emulsification. Novel formulation principle of poorly soluble drugs for intravenous administration. Pharm. Ind. 2004; 66(12): 1537-1544.Pacheco L.F., Carmona-Ribeiro A.M. Effects of synthetic lipids on solubilization and colloid stability of hydrophobic drugs // J. Colloid Interface Sci. 2003. V 258. № 1. P 146-154. https://doi.org/10.1016/S0021-9797(02)00103-0Pacheco L.F., Carmona-Ribeiro A.M. Effects of synthetic lipids on solubilization and colloid stability of hydrophobic drugs. J. Colloid Interface Sci. 2003; 258(1):146-154. https://doi.org/10.1016/S0021-9797(02)00103-0Palma S., Manzo R.H., Allemandi D., Fratoni L., Lo Nostro P. Solubilization of hydrophobic drugs in octanoyl-6-O-ascorbic acid micellar dispersions // J. Pharm. Sci. 2002. V 91. № 8. P 1810-1816. https://doi.org/10.1002/jps.10180Palma S., Manzo R.H., Allemandi D., Fratoni L., Lo Nostro P Solubilization of hydrophobic drugs in octanoyl-6-O-ascorbic acid micellar dispersions. J. Pharm. Sci. 2002; 91(8):1810-1816. https://doi.org/10.1002/jps.10180Ismail A.A., Gouda M.W., Motawi M.M. Micellar solubilization of barbiturates. I. Solubilities of certain barbiturates in polysorbates of varying hydrophobic chain length // J. Pharm. Sci. 1970. V 59. № 2. P 220-224. PMID: 5411344Ismail A.A., Gouda M.W., Motawi M.M. Micellar solubilization of barbiturates. I. Solubilities of certain barbiturates in polysorbates of varying hydrophobic chain length. J. Pharm. Sci. 1970; 59(2):220-224. PMID: 5411344Shahgaldian P., Gualbert J., Aissa K., Coleman A.W. A study of the freeze-drying conditions of calixarene based solid lipid nanoparticles // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2003. V 55. № 2. P. 181-184. https://doi.org/10.1016/S0939-6411(02)00196-0Shahgaldian P., Gualbert J., Aissa K., Coleman A.W. A study of the freeze-drying conditions of calixarene based solid lipid nanoparticles. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2003; 55(2) P. 181-184. https://doi.org/10.1016/S0939-6411(02)00196-0Чистяков А.Н., Преснова Г.А., Балакшин, В.В., Каплун А.П. Композиция биологически активных веществ и способ получения нанодисперсии её: патент РФ 2322091. Опубл. 20.04.2008. Бюл. № 11.Chistyakov A.N., Presnova G.A., Balakshin V.V., Kaplun A.P. The composition of biologically active substances and a method for its nanodispersion: patent RU 2322091. Publ. 04/04/2008. Bull. No. 11. (in Russ.)Каплун А.П., Безруков Д.А., Попенко В.И., Швец В.И. Сферические аморфные наночастицы из тритерпено-идов бересты - новый тип субмикронных средств доставки лекарственных субстанций // Биофармацевтический журнал. 2011. Т 3. № 2. С. 28-40.Kaplun A.P., Bezrukov D.A., Popenko VI., Shvets VI. Spherical amorphous nanoparticles from birch bark triterpenoids - a novel type of submicronic vehicle for drug delivery. Biofarmatsevticheskiy zhurnal = Russian Journal of Biopharmaceuticals. 2011; 3(2):28-40. (in Russ.)Гамбарян А.С., Боравлёва Е.Ю., Быкова Н.В., Каплун А.П. Сравнительные испытания субъединичных, адъювантных цельновирионных и живых анти-гриппоз-ных вакцин при гомологичном и гетерологичном заражении // Медицинская вирусология. 2014. Т. 28(1). С. 37-58.Gambaryan A.S., Boravlyova E.Y, Bikova N.V., Kaplun A.P. Comparative testing of subunit, adjuvanted whole-virion inactivated and live anti-influenza vaccines against homologous and heterosubtypic challenge. Meditsinskaya virusologiya [Medical Virology]. 2014; 28(1):37-58. (in Russ.)Красильников И.В., Кулиш Д.М., Бражкин А.Л., Доронин А.Н. Способ получения адъюванта для вакцин: патент RU 2545717. Опубл. 10.04.2015. Бюл. № 10.Krasilnikov I.V, Kulish D.M., Brazhkin A.L., Doronin A.N. The method of obtaining an adjuvant for vaccines: patent RU 2545717. Publ. 04/10/2015. Bull. No. 10. (in Russ.)Каплун А.П., Помогаев А.И., Лонина Н.Н., Дубовик Е.Г. Восстановление ионов серебра на поверхности сферических аморфных наночастиц из тритерпе-ноидов бересты // Уникальные исследования XXI века. 2015. № 7(7). URL: http://elibrary.ru/item.asp?id=23942980Kaplun A.P., Pomogaev A.I., Lonina N.N., Dubovik E.G. Reduction of silver ions on the surface of spherical amorphous nanoparticles from birch bark triterpenoids. Unikal'nyye issledovaniya XXI veka [Unique studies of the XXI century]. 2015; 7(7): 148-152. (in Russ.). URL: http://elibrary.ru/item.asp?id=23942980Богуславский Л.И., Буслаева Т.М., Фомичев В.В., Копылова Е.В., Каплун А.П., Попенко В.И. Синтез наночастиц BaSO4 в системе вода-тетрагидрофуран // Журн. физ. химии. 2015. Т. 89. № 2. С. 276-280.Boguslavsky L.I., Buslaeva T.M., Fomichev V.V., Kopylova E.V, Kaplun A.P., Popenko VI. Synthesis of BaSO4 nanoparticles in the water - tetrahydrofuran system. Russian Journal of Physical Chemistry. 2015; 89(2):256-260.Хлебников В.К., Богуславский Л.И., Попенко В.И., Каплун А.П., Швец В.И. Метод исследования распределения по глубине лекарственных и диагностических субстанций в сферических аморфных наночастицах на примере наночастиц, полученных из лупановых тритерпе-ноидов бересты // Российские нанотехнологии. 2010. Т. 5. № 9-10. С. 137-141.Khlebnikov VK., Boguslavsky L.I., Popenko V.I., Kaplun A.P., Shvets VI. Method of studying depth distribution of therapeutic and diagnostic substances inside spherical amorphous nanoparticles. Rossiyskiye nanotekhnologii = Nanotechnologies in Russia. 2010; 5(9-10):709-714. (in Russ.)Schubert M.A., Muller-Goymann C.C. Solvent injection as a new approach for manufacturing lipid nanoparticles - evaluation of the method and process parameters // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2002. V. 20. P. 300307. https://doi.org/10.1016/S0939-6411(02)00130-3Schubert M.A., Muller-Goymann C.C. Solvent injection as a new approach for manufacturing lipid nanoparticles - evaluation of the method and process parameters. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2002; 20:300-307. https://doi.org/10.1016/S0939-6411(02)00130-3

The authors declare that there are no conflicts of interest present.